细胞与基因疗法：未来几十年解决六大挑战的路线图

编辑:中国基因网发布于:基因治疗2023-11-033623

随着新疗法的批准、临床领域的采用的发展，细胞和基因疗法的发展取得了显着进展。这一进展将有助于更好地了解疾病的基本生理学和病理学，并提高个性化治疗的可用性，特别是对于罕见的适应症。此外，细胞重编程、基因编辑和制造方面的进步意味着价格实惠的现成（同种异体）细胞和基因疗法将在全球范围内提供，用于广泛的疾病和用途。然而，实现这一结果的道路现在和将来都将是困难的。

在本文中，我们将回顾影响细胞和基因治疗领域的六个主要问题。

细胞和基因治疗

早期研究

更好地了解患者和适应症

几种针对罕见和遗传疾病的细胞和基因疗法正在开发中。然而，这些适应症的临床前模型的预测价值通常较差（例如，与患者相比，体内模型的持续时间有限），导致它们对临床环境的转化有限。这些模型通常持续时间较短，无法准确反映患者参加试验或接受治疗时的状况。伴随而来的是来自生物标志物的有限数据或来自剂量反应研究的替代测量数据，这些数据可用于预测首次人体试验中的异速生长。最后，公司需要对一系列结果指标的临床前研究结果进行严格检查，以确定它们是否足以鼓励进入临床试验。

图片来源：www.montana.edu/cairhe/

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生物标志物是生物状态的指标，提供标准化、有效和精确的方法来评估环境暴露、影响或易感性、诊断或疾病和感染的进展。生物标志物可以是生物的、物理的或化学的，它们是生物体中指示特定生物状态的可测量参数。生物标记物是生物分子，可分为碳水化合物、蛋白质、激素、酶、脂质、营养素、遗传物质（DNA 和 RNA）等。

细胞和基因疗法开发人员需要专注于从遗传和分子角度了解疾病的潜在病理学，以模拟潜在疗法的生物学和效果。这需要对多组学研究进行投资，并使用人工智能和大数据分析来建模和预测疾病的发生和进展。这些工具可以更好地识别目标抗原，提供真正的个性化医疗。可以对更常见适应症（例如阿尔茨海默氏病）的较大患者群体进行细分，以重点关注导致对新干预措施产生更大反应的影响因素。此外，组织应调查扩大到新的和目前服务不足的适应症以及孤儿药适应症，以便尽早利用新技术并占领新市场。这些新数据集的智能使用将为研究人员提供细胞和基因治疗开发的重要见解。

临床试验

支持研究执行得更智能设计

细胞和基因疗法通常旨在解决患者患病率较低的罕见和孤儿适应症。寻找足够数量的患者来进行研究以建立新型治疗平台的安全性概况对于传统的研究设计来说是有问题的。由于可用于建立治疗队列的患者数量较少，统计功效有限，因此很难确定剂量反应曲线。同样，传统的随机对照试验在危及生命的适应症中可能不合适或在伦理上不可接受。

开发人员需要创新，以提高研究效率并加快对未满足需求的患者的执行。为此，细胞和基因治疗公司需要在开发路径的早期与监管机构合作，创建和完善假设的研究设计，例如通过分层患者群体减少队列规模。一旦研究设计达成一致，就需要在整个临床试验过程中保持良好的沟通，收集有关其执行和结果的知识。FDA 在 IND 前会议时提供早期讨论，以与 CBER 产品监管建议初步定向参与 (INTERACT) 讨论临床研究。

为了扩大早期安全性研究中可招募的患者群体，申办者应考虑篮式设计，在早期安全性研究的同一试验中纳入多种类似的适应症（例如慢性炎症性疾病），以加速其完成。这可以伴随着建立和/或使用患者登记来识别潜在受试者。申办者应培养与患者倡导团体和机构的关系，以帮助提供教育材料和论坛，让普通公众和医疗专业人员了解相关疾病和这些新疗法的基础。

还可以通过使用适应性/灵活的试验设计来加速研究执行，以减少研究持续时间和队列规模。这得益于维护先前试验的数据库，以完善预期的标志物水平，从而为设计研究队列提供增强的理由。这种方法也有商业基础，可以在从患病率相对较小的适应症中寻找患者时获得并保持优势。按时招募和完成的研究更有可能成功。

制造和供应链

缓解瓶颈

细胞和基因疗法的生产是一个复杂的过程，需要专业的制造承包商和熟练的劳动力库，使用昂贵的试剂和设备。在建立制造周期来生产用于早期临床研究、扩大后期研究规模以及最终进入商业市场的材料时，积压是很常见的。经济实惠的现成细胞和基因疗法的生产途径通常需要两周或更长时间从收到原材料到释放使用，并且可能需要多轮制造以建立多个原料药库和最终药物产品。这些生产运行还存在批次不合格或由于无菌问题而丢失的固有风险，这两者都与大量的加工步骤和/或手动处理相关。

制造工艺的规模化和标准化必须纳入开发周期的早期，以避免后期试验和商业化需要更大批量时出现昂贵且耗时的挑战。必须利用自动化来减少生产过程中的步骤数量。这将减少制造的可变性、原料药在容器之间转移时的产品损失以及生产过程中的总体风险。细胞和基因疗法开发人员需要设计流程的在线和发布测试，以提高质量、降低成本并加快发布节奏。

与此同时，需要尽早与材料供应商合作，以确保一致性、可用性和质量，从而消除供应链中的瓶颈。这可能需要 12 至 18 个月的前瞻性规划。最后，必须注重协调制造途径，使其日程安排与患者旅程和临床活动保持一致，特别是在保质期较短的产品中。

监管互动

驱散不确定性的迷雾

传统上，随着开发商完成 IND 支持研究和产品设计，为试验和许可的监管审批做准备一直是繁琐且不明确的。幸运的是，现在市场上有许多细胞和基因治疗产品，开发人员和监管机构可以遵循和借鉴一些范例途径。监管机构已经制定了细胞和基因治疗产品的调查和批准的加速途径。例如，申办者可以为解决未满足的医疗需求的产品申请再生医学高级疗法 (RMAT) 指定。还有突破性疗法称号和快速通道称号，可提供加速的时间表和滚动审查。欧洲药品管理局 (EMA) 通过 PRIority MEdicines (PRIME) 计划对旨在满足未满足的医疗需求的药物提供加速评估。

图片来源：www.asphalion.com/

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PRIority MEdicines (PRIME) 计划

然而，每种细胞和基因治疗产品在某种程度上都是独一无二的，监管相互作用尚未达到概述所有审批要求（框）的“勾选框练习”水平。随着监管机构开始应对这些新技术，新颖的生产或治疗平台也带来了额外的挑战。最后，虽然不同地区的主管当局正在努力协调先进疗法的监管途径，但他们对批准新产品所需的数据包可能有不同的要求和前景，这些新产品需要公司在寻求扩大临床应用时解决。跨地区试验。

公司需要从产品设计和测试周期一开始就与监管机构密切、公开地合作，以了解他们批准细胞和基因治疗产品的要求（Warner et al 2020，监管互动）。他们在跨项目做出投资组合决策时应考虑监管环境，并针对需求未得到满足的疾病利用快速开发项目。应讨论如何利用技术和开发机制来收集现实世界的证据。最后，虽然不同地区的监管机构之间正在进行协调，但该行业的公司需要游说细胞和基因治疗产品监管的国际标准化和确定性。

报销

实现细胞和基因疗法的真正价值

细胞和基因疗法可能会真正改变生命和/或挽救生命，“一劳永逸”的疗法会影响年轻患者的终生变化。尽管它们能够为目前无法治疗的病症提供解决方案，但细胞和基因疗法广泛采用的主要障碍之一是与之相关的极高价格标签。虽然目前一些可用的 CAR-T 疗法每剂价格在 30 万至 50 万美元之间，但某些基因疗法每次注射的成本超过 200 万美元，令人瞠目结舌。

通过增量成本效益比 (ICER) 来确定报销水平可能很困难，其中增量成本效益比 (ICER) 结合了治疗成本的差异与先进治疗后质量调整生命年 (QALY) 的改善。细胞和基因治疗公司在批准这些疗法时所拥有的临床数据数量有限。这可能使得很难估计它们在较长时间内的积极影响。估计这些疗法在改变生活的慢性适应症中的真正价值也很困难。

图片来源：www.researchgate.net/

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增量成本效益平面/图表 (70)。由此产生的 ICER 以图形方式呈现为成本与有效性/效用之间的比率，或作为成本效益平面中具有不确定性的分布。四个象限代表可能结果的所有组合。更有效的结果位于 x 轴的更右侧，随着 y 轴的上升，结果的成本也随之增加 (69)。比基准更昂贵、更高效的创新的 ICER 位于第一象限；如果技术成本更高、效率更低，ICER 位于第二象限。其他选项可以从图中得出。

ICER 分析在确定患者护理总成本时也可能产生误导。与某些改变生活的慢性适应症对患者生活质量的影响相比，其治疗成本可能相对较低，从而导致分析偏差并导致报销价值低于预期。工作年龄患者的收入也可能会受到损失，而家庭成员的无偿护理可能不会计入患者护理的总费用中。例如，2017 年帕金森病患者的医疗费用估计为 24,429 美元，非医疗费用估计为 25,558 美元（Yang et al NPJ Parkinson's Drug (2020) 6:15）。所有这些问题使得细胞和基因治疗公司很难实现其产品的价值并维持对该行业的投资。

公司可以采取一些战略和战术方法来帮助实现一致和适当的报销水平。这些需要了解 ICER 方程的要素以及它们如何对报销水平的总体生成做出贡献。首先，重点关注那些真正未满足需求、需要长期持续护理的治疗领域，因为这些领域不太可能有广泛的护理标准来有效治疗这些患者。其次，确保您有健康经济学能力来解决和预防付款人的担忧，并提出可靠的报销理由。建立监测新疗法有效性所需的工具和流程。如果它们不能立即可用，请确定如何生成相关指标。最后，与付款人合作制定适合市场和产品的基于价值的合同，并在较长时间内反映患者护理的真实成本。

商业化

扩展能力

细胞和基因疗法的临床研究和初步采用传统上是在一些拥有高技能员工和专业基础设施的三级卓越中心进行的。然而，提供这种设置的医疗保健系统相对较少，导致这些产品在传统二级保健医疗中心的使用有限。细胞和基因疗法开发人员需要认识到在临床中使用其产品的要求，并相应地定制计划以使其更广泛的采用。最后，新疗法的采用需要足够大的商业机会，这将证明医疗保健系统的投资是合理的，以解决开发基础设施、人员配备和交付所需的治理要求的成本。

采用新疗法需要与医疗保健提供者和周围生态系统密切合作。细胞和基因治疗公司需要开发医院网络来提供培训、支持治理系统并提供指导以鼓励采用新疗法和程序。细胞和基因治疗公司需要与医疗保健提供者合作，开发包括人员配置、组织能力和基础设施在内的护理途径，以支持其治疗。实施细胞和基因疗法对现有系统具有破坏性，需要医院、制造商、物流公司和材料供应商之间建立新的沟通途径。需要尽可能简化治理、培训需求和 IT 兼容性，以支持医疗保健环境中的所有利益相关者。还需要与相关治疗领域的关键意见领袖建立并保持密切关系，以了解在当前护理标准的基础上采用这些新疗法的临床思维和要求。相关的销售和医疗团队需要具备足够的技能，并能够利用数字健康平台来教育并帮助这些医疗保健提供者将这些新疗法纳入其治疗产品和患者护理中。