基因疗法正在推进,艾滋病治愈或成可能
自发现首例艾滋病病例至今,全球感染艾滋病毒(HIV)的人数共计8000万左右。对人体免疫细胞的毁灭性打击和极高的治愈难度,是这种病毒残酷的杀手锏。
到目前为止,针对艾滋病主流的治疗方法,其本质都是“控制”病毒,而非“消灭”病毒。但“治愈”的确存在——将病毒从身体中清除出去的案例,到目前为止,一共有4例。
出于种种原因,4位病人的治愈并不具有很高的可复制性和普及性,却在事实上为艾滋病的治疗提供了新的灵感:基因疗法。已有研究机构在这方面取得进展,如果之后一切顺利,艾滋病人将可能实现真正的“治愈”。
难以治愈的疾病:艾滋
艾滋,全称“获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immune Deficiency Syndrome,简称AIDS)”。病如其名,它能够让人体免疫系统变得面目全非,既难以抵御微生物感染,也无法侦查、清除癌变细胞。如果不进行及时、有效的治疗,只能一步步迈向死亡的边缘。
更可怕的是,很多时候,艾滋是无法被治愈的。这很大程度上与HIV自身的三大特性有关:复制速度快、变异速度高、重组率高。它们因而能够快速适应新环境,逃避药物和宿主免疫打击,最终在宿主体内存活、复制,实现对细胞的“攻占”。
因此,无论是药物还是疫苗的研制,都极为困难。自上世纪80年代发现HIV以来,一直没能找到具有普及价值的治愈方法。目前通常采用的抗逆转录病毒治疗,其原理在于通过抑制HIV的复制,将血液中的病毒载量降低到检测限以下,以此保护HIV感染者的健康,并阻止将病毒传播给HIV阴性的伴侣。
但这和彻底治愈仍有本质不同,采取抗逆转录病毒治疗,即便检测不到病毒载量,HIV也仍存在于患者体内。此时如果停止治疗,病毒会重新开始复制,打破由抗逆转录病毒药物带来的抑制状态。
不过,治愈的概率并非零。到目前为止,被宣布“完全治愈”的艾滋病人,全球有4例。
从“柏林病人”到“希望之城”:治愈如何发生?
4例艾滋病治愈患者,分别是“柏林病人”蒂莫西·布朗、“伦敦病人”亚当·卡斯蒂列霍,以及“纽约病人”、“希望之城”。“治愈”的认定十分谨慎——停止使用药物治疗的情况下,4位病人体内的艾滋病毒(Human immunodeficiency virus,简称HIV)载量是零,这一结果在长达几年的时间里被数次检测证实。
“柏林病人”蒂莫西·布朗,图源:网络
上述四者都曾因罹患癌症而接受造血干细胞移植。而所有人的干细胞捐献者,都有一个共同特点:CCR5基因突变。相较于普通人,他们的CCR5基因末端有32个片段消失,医学上将此称为“CCR5Δ32突变”。
正是这段不完整的基因,让治愈成为可能。简单来说,HIV通过与人体细胞中的CD4蛋白(即HIV的受体)结合而开启感染,但要完成对细胞的侵入,HIV还需要CCR5蛋白等共受体的辅助。
从这点来讲,CCR5基因是HIV得以进入人体细胞的一扇“门”。它的残缺让这扇“门”关闭,治愈也随之发生。
但是,正如你可能已经感知到的一样,这种“治愈”是一场条件苛刻,且充满不确定性的危险豪赌,并不具有可复制性。甚至“希望之城”的主治医生直言,对于大多数艾滋病毒感染者来说,这都不是一个合适的选择。
不过,这并非没有意义。以此为灵感,科学家们正在寻找可行的基因疗法,即通过药物治疗或者基因操作,来治愈患者。
开启“治本”灵感:基因疗法
今年9月,生物技术公司Excision BioTherapeutics发布公告称,第一位受试者已经参与到了其开展的 EBT-101 的 1/2 期临床试验中,该受试者已经在7月被给药,状态良好。
图源:Excision BioTherapeutics官网
EBT-101由美国坦普尔大学Lewis Katz医学院和Excision BioTherapeutics共同开发,其本质是一种基因疗法。在被注射进入人体后,通过利用一种腺相关病毒(AAV)传递CRISPR-Cas9和双导向RNA,它将针对HIV基因组中三个不同点位进行多重编辑,从而切除大部分HIV基因组,最大限度地减少潜在的病毒逃逸。
其中的CRISPR-Cas9值得特别一提,由于能够识别病毒中的DNA,并将其“剪除”,它被称为“基因剪刀”。科学家埃玛纽埃勒·沙尔庞捷(Emmanuelle Charpentier)和珍妮弗·安妮·杜德纳(Jennifer A. Doudna)共同发现了这一奇妙的事实,2020年,她们因此获得诺贝尔化学奖。
EBT-101所利用的,正是CRISPR-Cas9的“剪刀”特性。因此,就治疗效果而言,目前主流的抗逆转录病毒治疗法相当于“治标”;而EBT-101,理论上可以实现“治本”,即把艾滋病患者体内的HIV清除干净。
但这可能是个漫长的过程。从开始临床试验到试验结果宣布,再到这种药物治疗真正投产,可能需要很长时间。
为评估 EBT-101 在9名艾滋病毒携带者中的有效性、安全性和耐受性等,1/2期临床试验的所有受试者必须接受长期随访。据Excision BioTherapeutics,随访的具体安排是:每六个月进行一次随访,直到接受给药后的第五年;而这之后,受试者须在每年的给药日进行随访,直到第15年研究结束。
但愿实践检验能够印证理论假设。希望等待的结果,是艾滋患者“一次治疗,终生治愈”。
参考资料:
2021 World AIDS Day — End inequalities. End AIDS. End pandemics. | UNAIDS
2022 World AIDS Day — Equalize | UNAIDS
World AIDS Day | UNAIDS
Researchers document third known case of HIV remission involving stem cell transplant (medicalxpress.com)
Fourth person 'cured' of HIV, but is a less risky cure in sight? (medicalxpress.com)
Global HIV & AIDS statistics — Fact sheet | UNAIDS
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About HIV/AIDS | HIV Basics | HIV/AIDS | CDC
你知道HIV变异有多快吗?_广东省疾病预防控制中心网站 (gd.gov.cn)
世界第四例艾滋病治愈者出现,感染三十多年后实现长期缓解_澎湃号·湃客_澎湃新闻-The Paper
Long-Term Follow-Up Study of HIV-1 Infected Adults Who Received EBT-101 - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Excision BioTherapeutics Doses First Participant in EBT-101 (globenewswire.com)
Excision BioTherapeutics | United States | Excision
Long-Term Follow-Up Study of HIV-1 Infected Adults Who Received EBT-101 - Full Text View - ClinicalTrials.gov
Long-Term Follow-Up Study of HIV-1 Infected Adults Who Received EBT-101 - Full Text View - ClinicalTrials.gov
基因剪刀:改写生命密码的工具----中国科学院 (cas.cn)
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