想象一下，当你睡着时，你的视力完好无损，醒来时却发现什么都看不见了，没有任何办法可以恢复视力。这就是非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）患者的真实生活。

NAION是中老年人群中突发性无痛视力丧失的常见原因，通常影响着50岁以上的人。其特征是流向视神经前部的血液不足，导致缺血性损伤和后续的视力障碍。NAION的确切病因尚不清楚，但据信与多种因素相关，血管和结构因素都可能促进其病情发展。遗憾的是，NAION目前没有明确的治疗方法，病情管理主要集中在规避潜在的风险因素和防止进一步的视力丧失。

最近，一种新的基因疗法取得了研究进展，在治疗NAION以及许多其他眼部衰老相关疾病的道路上迈出了第一步。在4月23日举办的2023年国际视觉与眼科研究协会（ARVO）年会上，Life Biosciences公司和哈佛医学院的科学家发布了其候选基因疗法数据，表明该公司的基因治疗平台可以修复NAION灵长类动物模型的视力损伤。

此次发布的研究是在非人灵长类动物模型中进行的，其所涉及的实验是基于早期在青光眼小鼠模型中开展的研究。研究人员通过改变视网膜细胞的表观遗传变化来恢复视力，无需对生物体的遗传密码进行修改。在眼部衰老性病变相关的表观遗传变化中，最关键的是DNA甲基化模式的变化，虽然科学家还没有对控制DNA甲基化的机制有一个完整的了解，但它是衰老的一个公认标志。

Life Bioscience的基因治疗平台通过诱导转录因子Oct3/4、Sox2和Klfr4的表达来发挥作用——覆盖了4种山中因子（Yamanaka factors）的其中3种（OSK）。研究已证实，让所有四种山中因子共表达可以将已分化的人类、小鼠和灵长类动物细胞完全重编程为多能干细胞，消除它们的细胞分化状态，并将DNA甲基化重置为胚胎状态。然而，尽管同时诱导所有的山中因子可以带来一些益处，比如改善早衰症小鼠的细胞和生理特征并延长了它的寿命，但另一些研究发现，一直这样做的话会导致癌症。

另一方面，通过OSK来部分重新编程细胞，即使持续时间较长，似乎也不会产生有害后果，正如Ksander博士的团队在小鼠青光眼研究中所发现的那样。基于这些结果，研究者们开始观察这个平台是否也适用于灵长类动物的NAION模型。

在此次发布的研究中，研究人员首先使用激光诱发与NAION相同的损伤和视力丧失，然后将基因治疗产品注射到六只猴子的眼睛中，而另外四只猴子接受了对照药剂。在整个研究过程中，他们用全身给药进行后续治疗，这使得科学家们可以启动和停止OSK的表达。

在诱发NAION样损伤后的第1、第2、第3和第5周，研究人员采用了图形视网膜电流图（pERG）的方法来评估灵长类动物的视力，并将其与激光刺激前的基线读数进行比较。pERG技术的工作原理有点像心脏心电图，但用于视网膜时，研究人员观察的是代表视觉活动的电信号在响应屏幕上显示变化图案时的变化。

研究人员发现，在接受治疗的灵长类动物中，视觉功能几乎恢复到了基线水平，而在未接受治疗的动物中，视觉功能保持不变。对动物眼睛的免疫组织化学分析表明，与对照组相比，实验组的轴突束更健康。研究人员分析这是因为OSK转录既保护了轴突束免于进一步退化，又恢复了它们的功能。

为什么要研究NAION而不是青光眼？尽管研究人员也在计划评估其技术平台是否也适用于灵长类动物的青光眼，但他们希望利用一种具有精确时间线的疾病来评估平台的能力。Ksander博士解释说道，青光眼患者通常无法准确确定他们的症状是从何时开始的，许多人甚至没有意识到自己已经出现了早期症状。相比之下，NAION有一个明确的时间线——临床医生确切知道损伤发生的时间，并能尽快进行医学干预。这在与年龄相关的视网膜疾病中很少见。

现在要判断接受基因治疗的NAION灵长类动物的视力改善会持续多久还为时过早，不过，青光眼小鼠模型的研究结果表明这种视力改善可以持续一段时间。最新的数据显示，小鼠视力的恢复持续了11个月，然后与衰老相关的病变又开始出现。据此，Ksander博士认为如果反复进行治疗，这种益处是可以维持下去的。

Life Biosciences公司正在灵长类动物中进行安全性和剂量研究，预计将向美国FDA提交申请，开始在NAION患者中对其基因治疗平台进行研究。根据计划，Life Biosciences预计将在未来18至24个月内开展这项研究。

业界对眼科疾病基因治疗表现出浓厚兴趣，目前该领域获得监管批准的唯一疗法是Spark Therapeutics的Luxturna，用于特定突变的色素性视网膜炎和Leber先天性黑矇症。其他公司也在积极推进各自疗法的研发，2021年5月，GenSight报道称，该公司利用其基因治疗产品，成功恢复了一名患有不同类型基因突变的色素性视网膜炎患者的视力。其他公司也在通过研发合作以取得进展，比如再生元（Regeneron）和ViGeneron于2022年4月签订协议，共同开发一种针对未披露的遗传性视网膜疾病的基因治疗产品。

Life Biosciences公司的治疗平台和上述疗法作用方式不同，其工作重点是表观遗传编程。在不同动物模型上进行的大量临床前研究的结果给予了研发人员充足的信心。正如Ksander博士在接受行业媒体Fierce Biotech的采访中所说：“这些成功研究的广泛性表明，利用部分表观遗传重编程以恢复衰老和受损细胞的活力是一种具有巨大临床潜力的强大、且可重复的治疗策略。”

参考资料：

[1] Glimpse of success? Life Biosciences' gene therapy restores visual function in primates with eye disorder，Retrieved April 26, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/life-biosciences-gene-therapy-restores-vision-primates-naion

[2] Life Biosciences Presents Groundbreaking Data at ARVO Demonstrating Restoration of Visual Function in Nonhuman Primates，Retrieved April 26, 2023, from https://www.lifebiosciences.com/life-biosciences-presents-groundbreaking-data-at-arvo-demonstrating-restoration-of-visual-function-in-nonhuman-primates/