在大约3个月大的时候，Rylae-Ann Poulin开始出现类似于癫痫发作的症状——例如眼睛向后翻、肌肉紧张、以及进食后液体可能进入肺部等等。经过详细检查后，Poulin 被确诊患有AADC缺乏症。

这种极为罕见的疾病折磨着全世界大约135名儿童，该疾病是由于DDC基因突变引起，从而导致人体缺乏AADC酶。这种酶在产生神经递质或细胞信号分子（如多巴胺和血清素）的过程中起到重要作用，其对于神经细胞之间的交流至关重要。没有足够的AADC酶，人类大脑就无法产生足够的血清素和多巴胺，从而导致患者从出生后即身心发育迟缓，并且表现出肌肉无力、肌肉僵硬或痉挛。

如果得不到及时有效的治疗，该疾病的患者可能活不过4岁。不过，一种一次性的基因疗法为该疾病患者带来了生存希望。

2019年11月13日，Poulin在其出生后18个月左右，成为了AADC缺乏症基因疗法的最早一批受益患者。医生使用一根细管穿过她的头骨，并且向其脑内注射了一种携带有正常DCC基因的病毒载体。现在，已经4岁的她可以走路、跑步、游泳、阅读和骑马。

正在骑马的 Rylae-Ann Poulin（来源：Associated Press）

“具备正常功能的基因被放入脑细胞，然后脑细胞产生（神经递质）多巴胺”，开发该基因疗法 Upstaza（eladocagene exuparvovec）的负责人、PTC Therapeutics 首席执行官 Stuart W. Peltz 介绍道。

据悉，Upstaza疗法已经于2022年7月在欧洲和英国被批准用于治疗AADC缺乏症，成为了首个递送至大脑的基因疗法。接下来，PTC Therapeutics将计划于今年内在美国开启注册申报工作。

针对于Upstaza（当时称为 PTC-AADC）的 I/II 期临床试验最早于2011启动，其结果在2017年12月正式发表，共计10名患者对于手术和治疗表现出良好的耐受性。

此后，PTC Therapeutics公司又继续开启了 II 期临床试验，基于10名受试患者数据评估了增加病毒治疗剂量后的安全性和有效性。该公司方表示，临床试验中所有患者都表现出运动和认知能力的改善。Stuart W. Peltz 声称，他们中的一些人最终可以站立和行走，并且病情随着时间的推移持续好转。

相关业内人士评论认为，在这种方法广泛用于更常见的脑部疾病之前，仍需要克服一些挑战。

其中，治疗时机是一个问题。通常情况下，接受基因疗法越早越好，这就涉及到疗法的适用性问题。并且，如果是具有更复杂原因的疾病、或是涉及到多种基因突变的疾病，当前仍然很难通过基因疗法治疗。除此之外，基因疗法所使用的递送载体仍然需要更多的验证。

目前，Upstaza疗法使用腺相关病毒2型（AAV2）作为递送载体，部分研究者认为，病毒载体在基因治疗中仍然存在风险。因此，部分研究人员正在研究其它递送方法，例如mRNA技术等将有效的治疗药物传递到细胞核。另一方面，如何绕过血脑屏障、以避免脑部手术也是专家关注的焦点问题之一。

根据美国国立卫生研究院的数据，当前已有30余项作用于大脑的基因疗法研究正在展开，其中涉及了包括AADC缺乏症、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等各类疾病。尽管研究者对于这种疗法的前景充满期待，然而对于消费者来说，一个更实际的问题在于普通人可能无法负担过高的治疗成本。例如，Upstaza在欧洲的治疗费用超过300万美元。

参考资料：

https://aadcnews.com/columns/celebrating-daughters-reborn-day-gene-therapy/