肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的75%左右，多数患者在诊断时已经出现转移而无法手术。近年来，随着精准医疗的快速发展，NSCLC发现了许多致癌驱动基因，并在晚期NSCLC患者的诊断和治疗中发生了翻天覆地的变化。小编特梳理了NSCLC 14种致癌驱动基因最新进展，以飨读者。


1、EGFR突变

经典EGFR突变最常见（80%～90%），包括外显子19缺失突变（45%所有EGFR突变）和外显子21 L858R点突变（40%所有EGFR实变）。

非典型/罕见EGFR突变，包括19外显子插入突变，18外显子点突变（3%所有EGFR突变），21外显子L861Q点实变（2%所有EGFR突变）和20外显子S768l点实变（2%所有EGFR突变）。

这些常见和非典型/罕见EGFR突变对EGFR酪气酸激酶抑制剂具有程度不一的敏感性。

EGFR突变具有显著地理差异，亚洲人群患病率（40%～60%）高于西方人群（10%～15%）。

EGFR TKI现已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗，一代和二代EGFR TKI治疗患者的无进展生存（PFS）和生活质量优于含铂化疗，中位PFS时间通常为10～14.7个月。

晚期EGFR突变NSCLC的治疗流程为：


2、ALK重排

ALK TKIs仍然是ALK融合阳性NSCLC一线治疗的第一选择，面对诸多靶向药，一线治疗方案选择的考量因素成为目前关注的重点。

根据目前的临床研究数据，现有二、三ALK TKIs的PFS时间主要集中在25～30个月。

基于现有的循证医学证据，ALK融合阳性的患者在临床实践当中将面临多次的治疗选择，导致中位生存期（mOS）的大幅延长。

ALK TKI耐药后的治疗选择也十分有限，耐药机制包括ALK激酶结构域突变或旁路信号通路活化。

晚期ALK重排NSCLC的治疗流程为：


3、ROS1重排

ROS1融合在NSCLC中发生频率为1%~2%，很少与其他致癌驱动基因突变重叠。

ROS1融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。FISH是最常见的方法，但是ROS1融合检测的金标准方法尚未确定。

ROS1重排的NSCLC患者通常更年轻，亚裔、有不吸烟或轻度吸烟史及晚期肺腺癌中较常见。


4、RET重排

RET融合在NSCLC中发生频率为1%~2%，通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。

RET融合检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化等（IHC），逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和二代测序（NGS）。目前，RET融合检测的金标准方法尚未确定。

RET重排常见于非吸烟者或曾轻度吸烟者，年龄小于60岁，腺癌、早期淋巴结转移和晚期患者中。


5、MET外显子14的改变

MET外显子14的改变包括外显子14跳跃突变（98%）和外显子14 Y1003突变（2%）。

MET外显子14跳跃突变在NSCLC中发生频率为0.9%～4%，MET外显子14跳跃突变与其他已知的驱动基因相互排斥，多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌，预后差；MET基因扩增在初治NSCLC中发生频率为1%～5%，也是EGFR TKIs获得性耐药的一个重要因素。


6、BRAF V600E突变

BRAF在NSCLC中发生频率为2%~4%，非小细胞肺癌更常见于现在或以前的吸烟者和女性患者，最常见的突变类型为BRAF V600E。


7、KRAS G12C突变

致癌基因KRAS因缺少深度结合口袋突变，导致小分子抑制剂靶向治疗非常困难。

2022年2月，JCO杂志公布了第二款针对KRAS G12C突变的药物——Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤患者的疗效及安全性。


8、EGFR外显子20插入突变

EGFR外显子20插入突变对EGFR TKI治疗反应欠佳，因其激酶活化机制和空间构象不同。

EGFR 20号外显子插入突变在NSCLC中发生频率为1.8%，占所有EGFR突变的类型的12%。


9、NTRK重排

NTRK重排包括NTRK1、NTRK2或NTRK3基因融合。

NTRK1和NTRK2重排在NSCLC中发生频率为3%~4%。


10、HER2突变

HER2突变在NSCLC中发生频率为2%~4%。在NSCLC中，HER2扩增并不被认为是致癌的驱动突变，而是EGFR TKIs耐药的次要机制之一。

20号外显子中的YVMA 776 779 ins是最常见的HER2突变。


11、NRG1融合

NRG1融合是在多种肿瘤类型中发现的一种新的致癌驱动基因。

NRG1融合在NSCLC中发生频率为1%~2%，通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。


12、FGFR1扩增

FGFR1扩增在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为20%左右。

FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。


13、PIK3CA突变或扩增

PIK3CA基因突变在NSCLC中发生频率为2%~5%，非小细胞肺鳞癌多于腺癌；PIK3CA基因扩增在鳞状非小细胞肺癌（33%～37%）中比腺癌（5%～6%）更常见，在腺癌中，这些突变与较差的预后相关。

据报道，它们与其他致癌驱动因素同时存在，可能与EGFR TKIs的耐药机制有关。


14、DDR2突变

盘状结构域受体（DDRs）是一种跨膜酪氨酸酶受体，DDR2基因突变可以通过细胞迁移和增殖促进癌变。

DDR2基因突变在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为4%。

随着多项临床试验的开展，肺癌临床治疗定会奏响新的乐章。

不同靶点的发现和临床实践转化，方法策略无出其右，其中少见或罕见靶点基因变异纷纷取得新的研究进展，为NSCLC患者带来了新的希望。

展望未来，新方案、新靶点的应用将有望进一步改善晚期NSCLC患者的治疗效果，为患者带来长期生存的希望和曙光。