假如人类大脑是一家有上千间房间的酒店，里面的房间是我们的神经元或通路。癫痫的发作可以被比喻为有几间房间起火了，并且迅速蔓延开来，最终蔓延至整个酒店。

传统的药物治疗通过消防队水管向整栋大楼倒水救火，不仅效率很低，也对其他的房间造成了影响。

而伦敦大学学院团队日前公布的一个基因疗法思路，更像是现代喷淋系统，可以自动检测到房间温度的异常升高、并自动启动喷淋，在及时灭火的同时不会对酒店的其他部分造成影响，这也是和服药治疗的最大原理区别。

在这项研究里，课题组通过对其他针对癫痫的基因疗法思路进行优化拓展，设计了一个闭环的活动依赖性基因疗法，借此达到自主调节神经元活动的作用，为靶向性治疗提供了潜在的新思路。

相关论文以《脑回路障碍的按需细胞自主基因治疗》（On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders）为题发表在 Science 上[1]。

图 | 相关论文（来源：Science）

Yichen Qiu 是第一作者，伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所临床和实验癫痫系迪米特里· 库尔曼（Dimitri M. Kullmann）教授、以及加布里埃尔·利尼亚尼（Gabriele Lignani）副教授担任共同通讯作者。

图 | Yichen Qiu（来源：Yichen Qiu ）

癫痫是一种影响全球约 1% 人口的神经系统性疾病，以自发性抽搐为主要病理特征。这种自发性抽搐可能与脑部创伤、脑部感染、脑肿瘤等有关，也可能与遗传有关。

由于癫痫十分难以治疗，大约有三分之一的病人仍在寻找有效的治疗方法。其中很一小部分的病人可以通过手术切除病灶，来达到不再自发性抽搐的目的。但是，这种手术本身也承载着巨大的风险。因此，研制更高效的癫痫疗法迫在眉睫。

近几年，随着生物技术的快速发展，人们将更多的目光投向基因技术和基因疗法。与传统意义上的基因共程技术不同的是，该疗法不会改变人本来的基因序列，仅仅依靠导入新的目标来完成控制细胞活动的目的，大大减少了基因治疗的潜在风险。

同时，这种基因疗法思路不只适用于遗传相关的疾病，也可通过调节神经网路活动来减弱或者控制癫痫发作。

据介绍，本次团队由癫痫研究专家 Dimitri Kullmann 教授及临床专家们领导，致力于研究癫痫疾病原理并研制新基因疗法技术。在过去的一些研究中，他们展示了不同的基因疗法思路对于治疗癫痫的潜在效用，但是都不能很精准地调控神经元活动。

“因此我的导师提出了一个有趣的想法：有没有可能设计一种疗法可以自主自动监测到神经元的活动变化，并在癫痫蔓延前抑制住它。”论文一作 Yichen Qiu 表示。

研究中，他们通过研究细胞的生化构造和各种因子，锁定了特殊的活性依赖启动子来作为开关装置，并连接了一种特殊的钾离子通道来减弱神经元活动。

后又研究了多种不同的启动子和钾离子通道的组合，在其中筛选出了最佳组合，这种组合在各种测试中均达到了很好的效果。

“这给了我们很大的信心。随后在小鼠慢性癫痫模型中，我们观察到治疗后额小鼠癫痫频率减少了近 80%，这显示了该组合有效的抑制了癫痫发作。”Yichen Qiu 说。

接着，他们继续追问这一基因疗法在类人脑细胞模型中会如何作用？是否也会有表达和作用？

于是，其使用最新的类人脑组合体作为模型，它包含多种细胞种类形成更复杂的通讯网络，可以更好地模拟大脑发育成熟的过程。结果发现在类人脑组合体中，该组合仍能有效抑制过度活跃的网络，从而减弱神经活动。

（来源：Science）

研究人员表示，希望该技术可以最终用于临床从而造福患者。正如他们在论文末尾所讲述的，理论上这种新型的闭环基因疗法，对其他的神经性系统疾病也可能会有很好的作用，比如帕金森和一些精神分裂的病症等。

同时，课题组也了解到很多地区正在开展针对神经性系统疾病的基因疗法临床试验，包括对治疗效应和安全程度等的一系列深入研究，其希望这些能给他们一些启发。

另据悉，Yichen Qiu 已在英国学习多年，其本科毕业于帝国理工学院生化专业，毕业后在本校本专业进行了为期一年的研究生学习。

之后，通过当时研究生导师的推荐，来到伦敦大学学院神经病学研究所实习，后来收到博士 offer 并开始针对此次项目的研究。

她说：“在这此论文发表之前，我还参与了另外两项癫痫基因疗法的项目研究，分别以二作和共一作的身份在 Nature Medicine 和 Brain 上发表论文。这两项研究为后面的工作打下了非常坚实的理论基础和实践基础。”

目前，她和导师正在继续进行神经系统性疾病的病理研究和新疗法研发。其表示：“我在进行科研活动的同时也了解到了国内的蓬勃发展的生化技术研究。今后如果有机会的话，非常希望能够参与到其中，与大家一同进步。”


参考资料：

1.Qiu, Y., O’Neill, N., Maffei, B., Zourray, C., Almacellas-Barbanoj, A., Carpenter, J. C., ... & Lignani, G. (2022). On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders. Science, 378(6619), 523-532.