细胞与基因治疗技术简介

细胞与基因治疗是人类在分子层面上治愈疾病，进而引领制药、临床治疗技术的一场革命。


细胞与基因治疗技术

细胞与基因治疗技术（CellandGeneTherapy）是指用具有正常功能的基因置换或增补患者体内有缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的；或把某些遗传物质转移到患者体内，使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法。它是一种利用来自患者或供体的活细胞替代受损或患病的细胞或刺激身体免疫反应或再生的治疗方法。其概念最初的提出是针对单基因缺陷的遗传疾病，目的在于用一个正常的基因来代替缺陷基因或者来补救缺陷基因的致病因素。


细胞与基因治疗技术分类

细胞与基因治疗（CGT）技术可以基于DNA和RNA的治疗方向来进行分类：

（1）基于DNA的治疗方向，可分为离体基因治疗和在体基因治疗——①离体基因治疗，又被称为“体外基因治疗”，其中最热门的治疗领域为CAR-T细胞治疗。CAR-T类产品是全球细胞和基因治疗类项目中最为活跃的成熟产品，目前全球已有八款同类别产品上市；②在体基因治疗，又被称为“体内基因治疗”，主要是利用病毒载体递送基因片段。

（2）基于RNA的治疗方向目前发展较快的是核酸药物：包括反义核苷酸（ASO），RNA干扰（siRNA和miRNA）以及mRNA疫苗等。


明星产品——CAR-T细胞治疗技术

CAR-T细胞治疗是免疫细胞疗法的一种。用于癌症的细胞治疗通常使用干细胞和免疫细胞，其中免疫细胞疗法是一种将免疫细胞（主要为T细胞）注入患者以治疗癌症的免疫疗法。免疫细胞疗法主要类型包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、工程T细胞受体疗法（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）和嵌合抗原受体NK细胞疗法（CAR-NK）。自从FDA批准CAR-T产品诺华（Kymriah）上市后，免疫细胞疗法正式进入高速发展阶段。CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗被《Nature》杂志认定为科学突破之首，CAR-T也成为免疫细胞疗法中最成熟的技术。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell）是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞，可以以HLA非依赖方式清除靶细胞。CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达2030年的218亿美元，2021-2030年的年复合增长率为34.8%。

中国CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，未来空间广阔。2021年6月22日，NMPA批准复星凯特产品阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）上市，是中国市场获批的首款CAR-T产品。2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，据Frost & Sullivan预测，预计2030年上述市场规模将增至289亿元，2021-2030年复合增长率为64.4%。


细胞与基因治疗对应哪些临床适应证

由于国内外临床需求存在差异，国内外细胞与基因治疗在临床适应证的应用分布也各有不同。

国外来看，排在第一的是恶性肿瘤治疗——恶性肿瘤治疗仍然是最为紧迫的临床需求，占据全部临床项目的41%，其中约74%采用的是免疫细胞治疗，22%采用溶瘤病毒治疗；排在第二位的是神经系统疾病，约占13%；第三位是眼科遗传病，约占9%；第四位是代谢系统疾病，占8%以上；第五位是血液系统疾病，占7%；排在最后一位的是肌肉系统疾病，占比接近3%。治疗肌肉系统疾病基因药物用量极大，成功产生重磅基因药的概率很高，该领域已成为国外大药厂必争之地。

国内来看，恶性肿瘤治疗应用占据绝对的第一，临床项目占比高达61%；第二位是血液系统疾病，占比接近7%；第三位是眼科遗传病，约占6%；第四位是呼吸及消化系统疾病，占比略超5%。在国外占比居前的神经系统疾病、代谢系统疾病临床项目在我国比重较低，仅分别为4.8%及1.6%——这两个系统都是单基因缺陷罕见病数量众多的领域，反映了国内在罕见病基因治疗的研发投入尚存在巨大的短板。尤其需要注意的是，在肌肉系统疾病上，国内尚无基因治疗临床项目，这一点与国外相比差距显著。


细胞与基因治疗行业发展的历史

2012年，uniQure公司的基因治疗药物Glybera在欧盟获批上市，开启了细胞与基因治疗的临床实践；2017年，诺华公司的体外细胞基因治疗药物Kymriah在美国获批上市，标志着以CAＲ-T为代表的基因治疗技术开始正式应用到癌症治疗；2019年，诺华公司旗下AveXis公司研发的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因治疗药物Zolgensma在美国获批上市，标志着基因治疗在商业上的巨大成功。自2017年开始，全球基因治疗进入高速发展时期。从FDA在2017年批准美国第一个细胞治疗产品上市开始，随着技术的不断成熟，细胞与基因治疗这一行业正迎来产品陆续上市的收获期。

2022年是全球细胞和基因疗法获批总数创纪录的一年，当前这一领域有超过2000项临床试验正在开展，其中超过100项已经进入临床三期。截至2022年，全球公布的细胞与基因治疗临床方案已超过1050个，其中进入Ⅲ期临床的方案共有82个，国内临床方案已超过315个。最近十年来，伴随着40多个细胞基因治疗产品的陆续上市，主流研究机构预测：到2025年，每年10～15个基因治疗药物将获得上市，其中，体外细胞基因治疗药物居多数，而治疗单基因缺陷罕见病为主的体内基因治疗药物预计也将逐年增加。

从国外数据看，2018年以来，细胞与基因治疗行业融资(包括私募、IPO及增发)总额达到571亿美元，年均增速40%，远高于同期生物医药行业的平均增速。公开信息显示，2023年预计有多达16款全新的细胞基因疗法有望在全球首次获批。据美国FDA预计，到2025年，FDA每年将批准10—20款细胞核基因疗法。


我国行业发展的展望

2023年8月13日，国务院印发《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》。《意见》支持外资在华设立研发中心，加大细胞和基因治疗等重点领域外资引进。《意见》指出支持外商投资在华设立研发中心，与国内企业联合开展技术研发和产业化应用，鼓励外商投资企业及其设立的研发中心承担重大科研攻关项目。在符合有关法律法规的前提下，加快生物医药领域外商投资项目落地投产，鼓励外商投资企业依法在境内开展境外已上市细胞和基因治疗药品临床试验，优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。

国外细胞与基因治疗的商业成熟度已经达到较高水平，传统药企布局已经基本到位，基因治疗技术渗透力度空前，行业正处于快速成长期，其投融资并购集中体现为以先进基因治疗创新技术为驱动的商业逻辑，大量的罕见病基因治疗管线研发构成了细胞与基因治疗行业的金字塔底座。

就我国而言，目前存在一些制约国内细胞与基因治疗行业发展的因素：一是由于终端的产品或者场景是活的细胞，生产过程中的质粒工程、病毒工程等细胞生产成本和技术壁垒都很高，这种复杂性要求产业链分工更为细化，配套的平台建设更加专业化。随着国内细胞基因治疗管线快速增长，迫切需要可以支撑产业发展的产业链。二是由于细胞基因治疗投入研发大，生产成本高，治疗费用居高不下，我国已经上市两款CAR-T产品都在百万元以上，过高的售价使其无法进入医保。

目前国内细胞与基因治疗的商业成熟度较低，基因治疗技术渗透度不足，传统药企布局、介入度不高，整体上处于成长的早期阶段。总体规模尚小，但发展速度很快。在临床项目中，适应证分布不合理，针对恶性肿瘤的体外细胞基因治疗占绝对份额，且原创技术较低。但是，在层出不穷、大量的未被满足的临床需求面前，我国细胞与基因治疗后续将有巨大的发展空间，中国细胞与基因治疗行业有可能再次加速中国制造业的崛起。