里程碑！全球首个体内基因编辑疗法获批开展III期临床

编辑:中国基因网发布于:基因治疗2023-10-196720

10月18日，Intellia Therapeutics宣布FDA已批准其体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键III期临床，预计今年年底启动。NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法，用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性（transthyretin amyloidosis，ATTR淀粉样变性）。

此前Intellia已与Regeneron（再生元）达成协议，Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化，Regeneron将承担25%的成本，以换取相同的利润份额。

NTLA-2001的前期数据

ATTR淀粉样变性是一种危及生命的罕见病，其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织(主要是神经和心脏)中进行性积累。NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法，可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。

NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统，携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。NTLA-2001治疗ATTR淀粉样变性的作用机制如图1所示。

图1. NTLA-2001的作用机制（来源：N Engl J Med）

2021年6月，N Engl J Med发表了NTLA-2001的部分临床前数据和I期临床试验数据。

临床前数据方面，如图2所示，在原代人肝细胞中，低浓度NTLA-2001即可产生高水平的TTR编辑效率(≥93.7%)，TTR mRNA表达减少91%+，TTR蛋白产生减少95%+。另外，测序结果显示，NTLA-2001能诱导TTR基因被敲除。

图2. NTLA-2001高效的体外编辑效率（来源：N Engl J Med）

另外，NTLA-2001在食蟹猴体内基因编辑的药效如图3所示，两组剂量下（3mg/kg，6mg/kg），血清TTR蛋白减少，并可维持12个月，测序结果也证实了NTLA-2001对TTR基因的编辑能力。

图3. NTLA-2001在食蟹猴体内基因编辑的效果（来源：N Engl J Med）

临床数据方面，此次I期临床试验评估了6例患者在单次递增剂量情况下的安全性和有效性，两个初始剂量组(0.1 mg / kg和0.3 mg / kg)各3例。研究结果如图4所示，经NTLA-2001治疗后，0.1mg/kg剂量组患者血清TTR下降52%，0.3mg/kg剂量组下降87%，两个剂量组患者耐受均良好，暂未出现严重不良事件和肝脏损害，该疗法显示出良好的有效性和安全性。

图4. 病人输注NTLA-2001后血清TTR蛋白浓度降低（来源：N Engl J Med）

此次Intellia的声明中并未披露NTLA-2001的III期试验设计细节，不过Intellia首席医疗官David Lebwohl博士曾在8月份的一次电话会议上表示，该研究的规模将与Alnylam的HELIOS-B研究“非常相似”（Alnylam在III期试验HELIOS-B中招募了655名ATTR淀粉样变性患者）。

Intellia和CRISPR

2020年，诺贝尔化学奖授予美国科学家Jennifer Doudna和法国科学家Emmanuelle Charpentier，以表彰她们在基因组编辑方法研究领域做出的贡献。这种基因编辑方法便是第三代基因编辑技术CRISPR/Cas技术。

基于对CRISPR技术的前期研究，Doudna于2014年创办了CRISPR/Cas9基因组编辑公司Intellia。2016年，Intellia在纳斯达克上市。

目前Intellia在体内/外CRISPR基因编辑方面拥有多条管线，其中进展最快的是NTLA-2001，即将进行III期临床试验。