本周，关于基因治疗血友病的消息可谓双喜临门……首先是在本周二，FDA批准了CSL Behring和uniQure共同开发的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec），用于治疗成人血友病B；紧接着，BioMarin在本周三宣布，FDA不再计划召开咨询委员会会议来审查Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）的生物制品许可证申请（BLA），用于成人严重血友病A，意味着这款药物在FDA的上市之旅可能会更为通畅。据悉，Roctavian的价格上限约为290万美元，Hemgenix定价则为350万美元，打破了全球最贵药物记录。


No.1

关于Hemgenix和uniQure

Hemgenix（AMT-061）是一款基于腺相关病毒（AAV）5载体的基因疗法，搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体（FIX-Padua）；该药物可通过静脉给药，给药后在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗的目的，通常一次给药长期有效。2020年6月，uniQure与CSL Behring达成协议，授予CSL Behring关于 AMT-061的全球独家经营许可。uniQure将获得4.5亿美元的首付款项，并有资格获得总价值16亿的里程碑款。

Hemgenix的获批主要参考两项临床研究，进一步判定药物安全性和有效性。其中，在一项针对54名患有重度或中重度血友病 B成人的研究中（HOPE-B trial），评估接受AMT-061给药后，患者的凝血IX因子活性、年化出血事件发生率，以及接受凝血IX因子替代治疗次数。显示与基线相比，受试者的FIX活性增加，对常规FIX蛋白替代预防治疗的需求减少，年出血率 (ABR) 降低。在安全性上，与药物相关的最常见不良反应包括肝酶升高、头痛和流感样症状等。

uniQure是一家基因治疗公司，正在利用模块化和经过验证的技术平台，快速推进一系列专有基因疗法，以治疗血友病B、 亨廷顿 病、难治性颞叶癫痫、法布瑞病和其他疾病的患者。2021 年7 月，公司完成对法国临床前基因治疗公司Corlieve Therapeutics 的收购，其中包括主要项目AMT-260 ，采用miRNA 沉默技术来治疗成人颞叶癫痫(TLE)。


No.2

关于Roctavian和BioMarin

Roctavian同样是一款以AAV5为载体的基因治疗药物，通过静脉给药的形式，递送截短型（B Domain Deleted ,BDD）人类凝血VIII因子基因，治疗重型A型血友病。该药物可通过单次给药，使患者具有自身表达凝血VIII因子的能力，无需继续进行预防性治疗，同时减轻患者目前的治疗负担。2022年8月，欧盟委员会（EC）正式授予Roctavian附条件上市许可（CMA），用于治疗重型A型血友病。此前，FDA曾在授予Roctavian再生医学高级疗法资格认定（RMAT）和突破性疗法资格认定。

2022年9月，BioMarin向FDA重新提交了Roctavian的BLA上市申请，用于治疗重度A型血友病。在此次重新提交的BLA中，BioMarin结合了FDA反馈回复信件中内容，以及全球性临床III期试验GENEr8-1和和剂量爬坡临床I/II期试验数据。其中，GENEr8-1试验结果显示，Roctavian能够稳定和持久地控制出血。与入组前一年的数据相比，单次输注Roctavian后，患者的凝血因子VIII使用率和需要接受治疗的年出血率分别降低了99%和84%。在安全性上，受试者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血因子VIII预防性治疗相比出血事件减少。

BioMarin成立于1997年，是开发和商业化罕见遗传病first-in-class或best-in-class疗法的全球领导者，为衰弱和危及生命的疾病开创突破性治疗方法。


No.3

关于血友病和基因疗法

血友病是一组性联隐性遗传的出血疾病, 其临床上分为血友病A（凝血因子Ⅷ缺陷症）和血友病B（凝血因子Ⅸ 缺陷症）2 型, 分别由FⅧ和FⅨ基因突变所致。

A 型血友病是因凝血因子VIII（FVIII）缺乏引起凝血功能障碍的遗传性疾病,也是最常见的血友病类型，男性发病率较高，临床表现为全身任何部位的出血，包括关节、肌肉和深部组织。A 型血友病患者出血程度主要取决于FVIII 活性水平，重度A 型血友病患者（残余FVIII 活性＜1%）占所有患者群体的50%。目前，A 型血友病标准治疗是进行每周2-3 次预防性FVIII 静脉输注，每年注射总次数高达约104-183 次，治疗负担不言而喻。即使采用该预防性治疗方案，患者仍面临自发性出血的风险。

B型血友病患者因体内凝血因子Ⅸ缺乏或活性较低，终生面临严重出血风险。B型血友病患者绝大部分是男性，发病率大约为1/3.5万。要使B型血友病患者体内的凝血因子Ⅸ保持在一定水平则需每天输注1次凝血因子，但长期输血有很多副作用，也给患者及其家庭带来很大的经济负担。

据《血友病诊断和治疗中国专家共识》，在男性人群中, 血友病A 的发病率约为1/5000, 血友病B的发病率约为1/25000，所有血友病男性患者中, 血友病A 占80%～85%, 血友病B占15%～20%；女性血友病患者极其罕见。2021 年末中国男性人口为7.23 亿人，以此推算，我国甲型血友病人数约为14.46 万，乙型血友病人数约为2.89 万。中国血友病治疗协作组对2007 年-2019 年中国166 家医院的数据进行分析，发现我国重型血友病A 患者占比高达49.7%，目前我国血友病诊疗仍存在不足。

近些年，随着基因治疗和蛋白工程的进步，基因治疗在血友病的临床应用上获得了显著的突破，血友病的药物市场也正在发生重大变化。据Coherent Market Insights报告估计，血友病基因治疗市场将在2026年超过7.8亿美元，2018年至2026年的年复合增长率（CAGR）或高达56.0%。

据不完全统计，目前通过基因治疗血友病的药物约40余种，除Hemgenix和Roctavian外，辉瑞、罗氏、拜耳、武田等跨国企业均有相关药物进入临床；国内公司信念医药、天泽云泰、至善唯新等也在该领域表现不俗。将目前处于临床阶段的血友病基因治疗药物统计如下：


参考资料

1、Ozelo M C, Mahlangu J, Pasi K J, et al. Valoctocogene roxaparvovec gene therapy for hemophilia A[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(11): 1013-1025.