SRP-9001加速批准优势微弱

此前，Evaluate Vantage在2023年预测报告中列出了2023年即将获批药物中最具销售潜力的10款药物和最有价值的10个临床项目 （见下图）。

Sarepta/罗氏针对杜氏肌营养不良症 （DMD） 开发的基因疗法SRP-9001成为了该领域的“首个”代表 。

然而备受期待的SRP-9001在加速批准的路却不怎么顺利。近日，来自细胞、组织和基因治疗咨询委员会的专家以8比6的微弱优势投票决定，认为SRP-9001的效益风险特征足以支持加针对Sarepta生产的SRP-9001速批准。

但是如此微弱的优势显然已体现出FDA对SRP-9001加速批准的摇摆，究竟是怎样的情况会导致这样一个罕见病的新疗法如此不被看好呢？


什么是DMD

杜兴肌营养不良症（DMD）是肌肉萎缩症最常见的形式。童年时。患有DMD的儿童缺乏dystrophin基因的功能，该基因有助于肌肉保持健康。患有DMD的儿童随着时间的推移的肌肉会分解，并被脂肪沉积物取代。

随着症状的发展，患有DMD的儿童丧失了行走能力，通常在十几岁时就需要使用轮椅，并出现威胁生命的心脏和呼吸问题。根据遗传因素和接受多位专家支持治疗的能力，预期寿命从十几岁到中年不等。

DMD在存活男婴中的发病率为1/3000～5000，据统计全球大约有13.6万名患者。中国是杜氏肌营养不良症患病人数最高的国家之一，每年有400～500例患儿出生，累计患者高达7～8万人。

虽然基因疗法不能治愈杜氏肌营养不良症，也不能找回已经丢失的肌肉细胞，但它在稳定症状的发展方面显示出了希望。并且在一些个体试验中，在通常变得更虚弱的年龄缓解了患者的症状，提高受试者力量和耐力，在临床试验中效果显著。


SRP-9001的疗效优势

Sarepta的SRP-9001的1/2期临床试验（NCT03375164）已经结束，试验中有四名患有DMD的4-6岁男孩接受了SRP-9001的单次静脉输注。

这些男孩接受治疗后的运动功能和行走能力获得了明显改善。与研究开始时相比，给药后四年的患者NSAA评分（运动功能的标准化测量）平均提高了7分，从20.5分提高到27.5分。这与典型的DMD进展形成鲜明对比，在DMD中，NSAA分数通常从6岁开始随时间下降。

在治疗后的四年中，这四个男孩的其他运动功能指标也普遍得到了改善。男孩爬楼梯的能力受到了特别强烈的影响，提高了大约60％。根据俄亥俄州全国儿童医院研究员Jerry Mendel医学博士提出的研究结果，这可能是因为这种治疗有助于增强臀部肌肉，而臀部肌肉在DMD早期通常受到特别严重的打击。

将这四名患者的数据与没有接受基因治疗的DMD患者的外部数据进行比较。在四年时间里，外部组的NSAA分数下降了超过三个百分点。到四年结束时，两组之间的差异超过了九个百分点。研究人员在他们的报告中写道，这种差异“远远超过了临床意义差异的阈值”。现在已经进行了五年随访的两名患者继续表现出运动功能的持续改善。


为什么FDA对加速批准犹豫

委员会成员和FDA提出的担忧是，该试验是迄今为止进行的唯一一项随机、安慰剂对照的基因治疗研究。虽然受试者运动功能相关评分有改善，但是通过DMD的通用功能评定量表评估后接受治疗的患者和安慰剂之间的功能运动能力没有统计学上的显著变化。

Sarepta认为，接受治疗的患者在所有时间点都有更高的分数，但FDA认为这些数字在不确定的范围内，“这也表现为甚至没有统计学意义的趋势。”

Sarepta指出，事后分析表明，结果因年龄而异。然而，与安慰剂相比，4-5岁接受治疗的患者表现出改善，而6-7岁患者的功能评分比安慰剂差。Sarepta使用自然史研究中的外部控制组来证明在该公司迄今为止的研究中，治疗和未治疗患者之间有更大的益处。但是美国食品和药物管理局周五表示，自然历史数据“很难解释”。

同时该DMD疗法仅治疗一部分具有特定基因突变的患者，这也是大部分FDA委员会成员反对加速批准的原因。

除此之外，该疗法的安全性虽然出色，但是目前出现的两种副作用：呕吐和肝脏损伤都达到了需要住院治疗的程度。而传统的糖皮质激素治疗会产生患者生长发育延迟、增加患白内障、骨钙流失、体重增加等风险。


其他治疗选择—外显子跳跃

外显子跳跃的目标是纠正DMD基因中缺失的外显子，从而允许身体制造功能更强的dystrophin蛋白。批准的治疗包括每周静脉注射疗法。它们适用于DMD儿童，这些儿童在DMD基因中有一个确定的突变，可以跳过外显子45、51或53。

只有大约30％的DMD患者有资格接受这种专门的治疗，目前批准的治疗对功能衰退的影响不大。下一代外显子跳跃治疗渴望更有效地靶向肌肉，并进一步增加肌营养不良蛋白的水平，以进一步改善治疗的功能稳定性。

在全球已上市的6款杜氏肌营养不良症治疗药物中，外显子跳跃疗法占四款（另外还有1款基因治疗的终止密码子通读疗法、1款对症治疗药物），分别为Sarepta公司的golodirsen、casimersen和eteplirsen，以及日本新药株式会社的viltolarsen，其中viltolarsen和golodirsen是用于发生第53号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症患者。


结语

作为基因缺陷导致的疾病，能针对病因做出精确治疗当然是最好的方法，但是由于技术限制和研究阻碍，一直没有针对DMD的有效基因治疗出现，而市面上已有的治疗方法都只能限制于缓解疾病症状，真正有效的药物位置仍然是空缺的。

我们期待一款真正的有效的疗法的出现，但是对于现有的DMD患者来说，等待并不是一件好事。所以SRP-9001的出现值得全球瞩目。