由于地中海贫血是单基因变异导致的遗传性疾病，所以基因治疗在该疾病的治疗前景十分广大。由此，基因治疗在地中海贫血中出现了基因替代疗法和基因编辑疗法两种不同的方向。


基因替代疗法促进血红蛋白生成

基因替代疗法是采用正确的β-珠蛋白基因在体外导入患者造血干细胞，并将该造血干细胞回输给患者，达到提升β-珠蛋白表达，从而促进血红蛋白的生成以达到治疗疾病的目的。

其中美国蓝鸟生物公司（Bluebird Bio）研发的基因治疗药物zynteglo是基因替代疗法的杰出代表之一，该药已于2019年5月获欧盟批准上市，该药被用于需要定期输血的β-地中海贫血患者。

该基因治疗方案首先将患者体内的造血干细胞分离至体外，在体外进行基因工程改造，让它们生成功能正常的“β珠蛋白”；然后将其回输回患者体内，这些造血干细胞在输注回患者体内后，会源源不断地生成具有正常功能的血红细胞，从而治愈疾病。正常情况下，患者甚至可以完全摆脱输血治疗。

在美国，Zynteglo已经FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定。有数据显示，在接受治疗的41名患者中有89%达到输血独立性，即患者在不接受血红细胞输注的情况下，维持预定的血红蛋白水平至少12个月。该药又被称为 “史上最贵药”， 其280万美元的采购价格往往让患者望而生畏。尽管价格昂贵，但世界上终于有了可以治疗，乃至完全攻克地中海贫血的方法和方向。


基因编辑疗法提高γ珠蛋白基因表达

基因编辑疗法主要采用基因编辑技术提高γ珠蛋白基因表达以改善患者贫血状况。其代表为瑞士的CRISPR Therapeutics公司，该公司于2018年8月31日启动了全球首个名为CTX001（exa-cel）基于CRISPR基因编辑技术的自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而缓解输血依赖型β-地中海贫血患者的输血需求。

临床研究结果显示，CTX001具有一次治疗、提供功能性治愈的潜力。该产品正在全球开展治疗β-地中海贫血的3期临床试验，并已经完成所有患者注册。

Sangamo Therapeutics公司携手医药巨头赛诺菲共同开发的一款名为ST-400（BIVV003）的自体细胞疗法，也已走入人们的视野。该方案采用ZFN基因编辑系统（锌指核酸酶技术）对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行基因编辑，通过对BCL11A基因编辑让细胞重新表达胎儿血红蛋白，以替代减少或缺失的成人（有缺陷的）血红蛋白。

初步数据表明，接受改造过的HSPCs治疗的3名患者中，有两名患者的胎儿血红蛋白水平显著提高。目前，ST-400正在开展治疗输血依赖型β-地中海贫血的。

据不完全统计，Editas Medicine公司的EDIT-301、博雅辑因公司的ET-01以及邦耀生物的BRL-101和瑞风生物的RM-001在地中海贫血的基因治疗领域纷纷崭露头角，基因治疗成为地中海贫血治愈的新希望之一，随着基因编辑技术的提升，地中海贫血的基因治疗，将会迎来更为蓬勃的发展。


参考资料：

1.bluebird bio Announces FDA Priority Review of Biologics License Application for beti-cel Gene Therapy for Patients with β-thalassemia Who Require Regular Red Blood Cell Transfusions.

2. 一次治疗，终身获益”！基因疗法能否在β-地中海贫血治疗中大放异彩？中国医药促进创新会

3. 中国输血依赖型β地中海贫血诊断与治疗指南（2022年版）