胎儿骨骼异常临床表型复杂多样，导致异常的原因更是扑朔迷离。为了揭秘胎儿骨骼异常的层层迷雾，医学遗传中心科研团队利用NGS技术成功解码胎儿短肢畸形的基因密语。

Key points

传统遗传学检测阴性的短肢畸形胎儿，产前外显子测序可获得40%的额外诊断率。

孤立性短肢畸形胎儿的诊断率低于非孤立性（27.3% vs 44.4%）。

严重短肢畸形（< 4 SDs）胎儿诊断率远高于一般短肢畸形（2-4 SDs）（72.5% vs 16.7%）

短肢畸形胎儿病因构成以遗传性骨发育不良为主（92%），最常见是软骨发育不全 (28.9%)，其次是成骨不全症 (18.4%)、致死性骨发育不良 (10.5%)、软骨形成障碍(7.9%) 和 3-M 综合征 (5.3%)。

确诊病例无存活个体（38例：37例终止妊娠，1例出生后2月夭折）；未确诊病例中，26例（46.4%）因合并多系统异常或重度短肢畸形选择终止妊娠，存活个体长期随访发现，16例 (34.8%) 在随访时身体健康，无身材矮小，7 例（15.2%）存在发育迟缓、肌张力亢进、尿道下裂、双侧脑室扩大、双侧马蹄内翻足或主动脉瓣狭窄等一个或多个异常表现。

2023年02月27日，《Frontiers in Genetics》(IF=4.772)发表题为“Exome sequencing in fetuses with short long bones detected by ultrasonography: A retrospective cohort study”的论著，报道了外显子测序技术在产前诊断胎儿短肢畸形的临床应用。广东省妇幼保健院医学遗传中心黄演林和刘畅作为本文共同第一作者，广东省妇幼保健院副院长、广东省精准医学应用学会遗传病分会主任委员尹爱华教授和医学遗传中心副主任，广东省精准医学应用学会遗传病分会常务委员、广东省妇幼保健院医学遗传中心副主任张彦主任技师为共同通讯作者。

胎儿短肢畸形

胎儿短肢畸形是产前超声的常见表型，与骨骼发育不良、染色体异常或某些遗传疾病有关，也可能是宫内生长受限和胎盘功能不全的征兆，导致妊娠并发症的风险增加，包括先兆子痫、胎盘早剥和胎儿宫内死亡等。根据最新版本的疾病分类学，骨骼发育不良包括 461 种不同的疾病，涉及437个相关基因，参与广泛的细胞生物学过程，并通过多种突变机制引起疾病。高度的遗传异质性给产前精准诊断带来巨大挑战。

研究过程

本研究自2016年1月至2021年6月共纳入94个合格家系。通过应用高通量测序技术（全外显子测序WES或医学外显子测序CES），鉴定胎儿短肢畸形的遗传病因，并评估产前外显子测序对胎儿短肢畸形的额外诊断率（染色体核型和染色体微阵列分析结果正常）。此外，通过长期随访评估胎儿短肢畸形的预后和结局。

本研究发现，在94个胎儿中，38个 (40.4%)获得明确的遗传学病因诊断。孤立性短肢畸形胎儿的诊断率低于非孤立性（27.3% vs 44.4%）。合并有其他骨骼异常的胎儿的诊断效益显著高于合并非骨骼异常的胎儿（59.4% vs 32.5%）。短肢畸形低于4倍标准差的胎儿比介于2-4个标准差之间的胎儿具有更高的诊断率（72.5% vs 16.7%）。

进一步病因分析发现，38例明确诊断的胎儿中，有35例（92.1%）被诊断为遗传性骨骼发育不良，包括 14 种不同的疾病，最常见的疾病是软骨发育不全 (28.9%)，其次是成骨不全症 (18.4%)、致死性骨发育不良 (10.5%)、软骨形成障碍(7.9%) 和 3-M 综合征 (5.3%)。除遗传性骨骼发育不良的病因外，某些综合征如努南综合征、小眼综合征和Bosch-Boonstra-Schaaf视神经萎缩综合征也被发现与胎儿短肢畸形相关。

此外，我们在胎儿出生后进行了长期随访。共91 例 (96.8%) 顺利完成临床随访评估。38 例确诊病例中，37 例胎儿选择终止妊娠，1 例遗传异常婴儿出生后2个月死亡。在引产的胎儿中，有7例经尸检和病理证实。在46名未检测到遗传学异常的胎儿中，16 例 (34.8%) 在随访时身体健康，无身材矮小，7 例（15.2%）存在发育迟缓、肌张力亢进、尿道下裂、双侧脑室扩大、双侧马蹄内翻足或主动脉瓣狭窄等一个或多个异常表现，1例死产伴有妊娠期高血压。此外，在没有遗传异常的胎儿中，严重短肢畸形（小于4个标准差）的家庭相对一般短肢畸形（介于2-4个标准差）的家庭更倾向于选择终止妊娠（36.8% [14/38] vs. 75.0% [9/12])。未来，随着胎儿特异性表型-基因型数据库的发展，以及对相关基因分子机制研究的增多，病因不明的病例将越来越少。

CREATIVE TECHNOLOGY研究结果

本研究结果表明，在短肢畸形的胎儿中，传统遗传学检测方法未能鉴定病因，应用产前外显子组测序可以额外增加40%以上的诊断效益，长期随访结果提示产前合并多系统异常或长骨重度短小的胎儿出生后的预后和结局往往较差。这对产前超声提示短肢畸形的胎儿进行临床咨询和产前诊断具有重要意义。