1998年，安德鲁·法厄（Andrew Z. Fire）等人在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时发现，经过纯化的双链RNA能够高效地特异性阻断同源基因的表达，他们把这一现象命名为RNA干扰（RNA interference，简称RNAi）。

RNAi给基因功能研究带来了巨大的技术革新，此后几十年大批制药公司涌入RNAi赛道。然而由于此前RNAi主要开发领域集中于罕见病，再加上其递送技术的限制，并未引起多大的波澜。

直到近日，Alnylam宣布已与罗氏达成战略协议，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物Zilebesiran，交易总额高达28亿美元，其中预付款3.1亿美元。

RNAi技术运用到高血压领域，立即引发业内高度关注。


01

一针管半年

RNAi技术简单来说，就是利用可以穿透进细胞内部的小干扰RNA（Small Interfering RNA，siRNA）去干扰特定的信使RNA（mRNA），达到使其无法生成特定蛋白质的目的，即让特定的基因片段“沉默”从而达到治疗疾病的目的。

相比于传统的小分子药物及蛋白类药物，RNAi类药物的优势包括：

1、半衰期长，用药周期一般一个月以上，只需皮下注射；

2、从上游阻止蛋白的合成，治疗效果更好；

3、可以做用于所有的靶点，包括一些目前认为不可成药的靶点；

4、技术门槛高，难以开发和仿制。

这些优点让RNAi药物非常适合需要长期服药的慢病领域。

Zilebesiran就是一款靶向血管紧张素原的在研RNAi药物。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），是高血压发生发展的关键机制之一，血管紧张素原是血管紧张素的唯一前体，对激活RAAS系统起着重要作用。

Zilebesiran通过反义结合肝细胞内血管紧张素原mRNA而抑制其翻译，长期抑制肝细胞来源的血管紧张素原合成，从而实现长期稳定降压。

Zilebesiran 作用机制图 来源：《新英格兰医学杂志》

7月20日，Alnylam公司在《新英格兰医学杂志》公布了其在研RNAi药物Zilebesiran的临床1期试验数据。

在I期研究中，在单剂≥200mg Zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月；在800mg剂量下，Zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。

这意味着，该药1年只需给药2次就能平稳控制血压，相比于目前1天2次服药，依从性大幅提升。

此外，Zilebesiran还显示出可接受的安全性，107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应，未见低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

虽然该药仅完成了一期临床实验，但半年一次的给药机制，让其有望成为颠覆目前高血压管理的革命性药物。


02

千亿高血压市场

作为全球第一大慢性心血管疾病，高血压影响着全球近10亿人的健康，每年有940万人死于高血压并发症。

根据国家卫生部统计，目前中国心血管病患病率仍处于持续上升阶段，患病率居各种慢性病之首。2016-2022年，我国高血压患病人数由2.97亿人提升至3.33亿人，这意味着我国每5个人中至少有一个高血压患者。

高血压的高发病率推动了高血压治疗药物市场销售规模的稳步增长。

2016-2021年，我国高血压药物市场规模从650亿元增长到1035亿元，复合增长率为8.06%。随着国内人口老龄化趋势不断加重，市场规模仍将持续攀升，预计到2025年将达到1420亿元以上。

数据来源：观研报告网

高血压治疗药物种类繁多，临床常用的高血压药物通用名超过百种，大致可以分为五大类：利尿剂、β-受体阻滞剂（洛尔类）、钙离子阻滞剂（地平类）、血管紧张素转化酶抑制剂（普利类）和血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）。

从市场份额来看，钙通道阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂的市场占比相对较高，在2019年两者的市场占有率分别约为47.6%和37.8%，合计市场份额超过80%以上。

其中，血管紧张素II受体拮抗剂，其作用机制是特异性更强地作用于特定受体，从而阻断血管紧张素II与受体结合，实现舒张血管，从而降压的目的。

目前，血管紧张素II受体拮抗剂已成为当前临床应用最广的新一代一线抗高血压药物，其降压效果显著、副作用少、药效长，且可与其他沙坦类药物联合使用，具备极强的市场竞争力。

信立泰的阿利沙坦酯片（信立坦，引进自艾力斯）是唯一由国内自主研发、拥有自主知识产权的血管紧张素II受体拮抗剂类降压药物，2013 年上市后先后纳入《高血压合理用药指南》和《中国高血压防治指南》。2021年，信立坦营收突破10亿。

随着高血压知晓率和治疗率的不断提高，我国高血压治疗药物市场还将进一步扩增。但集采的深入开展、以及新药的上市，原有的市场格局也悄然发生变化。


03

新药入场，市场格局即将骤变？

在全球范围内，绝大多数原研药专利已陆续到期，大量仿制药已陆续进场，市场竞争逐渐激烈。

作为规模超千亿的药品品类，高血压用药一直是集采的重点。

早在2018年12月，全国第一次“4+7” 及联盟集采就有包括苯磺酸氨氯地平在内的7种高血压药物被纳入。此后几乎每批集采都有高血压药物被纳入。

随着带量集采的规模化、常态化推进，国产高血压用药凭借价格优势不断扩大市场份额，推动进口替代进程加速。但与此同时，带量集采带来的药价大幅降低，也使得整体销售额出现下滑。

以第一批集采的苯磺酸氨氯地平片为例，曾经作为降压“一哥”，2018年公立医疗机构终端销售额超过49亿元，集采后的2019年、2020年销售额分别同比下滑0.87%、54.24%。

主要品种纷纷纳入集采，新药市场却鲜有突破。

近年来，高血压新药只有日本武田的美阿沙坦钾片、默克的比索洛尔氨氯地平片和诺华的沙库巴曲缬沙坦等5.1类新药获批进口。

其中，诺华的沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），是新一类常用降压药物，被2023版《中国高血压防治指南》首次纳入。

目前国内用于高血压的ARNi类药物仅有诺华的沙库巴曲缬沙坦，该药物已进入国家医保目录。2022年，沙库巴曲缬沙坦在国内等级医院和零售终端的销售额分别为21.27亿元及7.43亿元，市场规模达到数十亿。

国内企业方面，信立泰自主研发S086片是全球第二个进入临床的ARNi类小分子化学药物，目前申报上市申请获得国家药品监督管理局受理。S086片若能顺利获批，将一定程度上改写国内ARNi类药物的竞争格局。

这些新药虽然市场表现强劲，但可替代性强。RNAi这类长效药物的出现，则是有望颠覆现有高血压管理和治疗方式，是真正有望彻底改变市场格局的存在。

然而，目前Zilebesiran还仅处于临床II期，未来还要面临诸多挑战。

此外，参照目前已上市的RNAi治疗成本，每支治疗费用高达数万元，而使用常用降压药的高血压患者，仿制药每年花费仅220.4 美元（人民币1579元），原研药为472.7美元（人民币3393元）。

因此，RNAi药物如果无法降低治疗成本，将会影响到药物的可及性，也无法对高血压药物市场造成多大冲击。


— 结语 —

中国人口老龄化问题不断加深，让高血压赛道药成为妥妥的黄金赛道。RNAi药物在高血压领域展现出的潜力将成为未来创新药持续突破的方向，为降压药研发打开了更广阔的市场，届时市场格局将如何变化，值得持续关注。


参考文献：

1.《我国高血压诊断标准降低，高血压药物市场有望打开高速增长空间》，观研天下，2023-02-27