克里格勒-纳贾尔综合征又称为先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黄疸，是一种少见的、发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症。

其发病机制是由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）编码区域不同部位的基因突变，UGT1Al 酶活力减少甚至缺乏。根据 UGT1A1 的缺乏程度分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型。Ⅰ型是常染色体隐性遗传型，肝内 UGT1 完全消失；Ⅱ 型是常染色体显性遗传，葡萄糖醛酸转移酶活性减少但不消失。

如果不及时治疗，胆红素的积累会导致严重的神经损伤并致命。目前，唯一的治疗方法是每天长达 12 小时的光疗或肝移植。即用蓝色 LED 灯分解人体无法分解的胆红素。

近日，发表在 The New England Journal of Medicine 上的一项研究，首次报道了在克里格勒-纳贾尔综合征患者中对肝脏代谢疾病进行有效基因治疗的证据。该试验证明了在克里格勒-纳贾尔综合征病例中使用基因疗法恢复 UGT1A1 表达的可能性。

研究于 2017 年开始，该临床试验由开发罕见病基因疗法公司 Genethon 支持，汇集了来自意大利、荷兰和法国的研究人员。其中 5 名患者（ 21 至 30 岁的女性）接受了单次输注：两名患者接受 2×1012vg/kg，三名患者接受5×1012vg/kg。

结果显示，UGT1A1 基因表达恢复，胆红素水平平均从 351μmol/l 降低至 149μmol/l。接受高剂量治疗的三名患者能够在过去 18 个月或更长时间内停止使用光疗。然而，接受较低剂量药物的患者在 16 周内胆红素就超过了中毒水平。

此外，该试验没有观察到重大副作用，没有报告严重不良事件。头痛和肝酶水平改变是最常见的不良事件，后者可以用糖皮质激素治疗。

目前，Genethon 正在开展一项更广泛的研究，该研究于 1 月份开始，评估该疗法对 10 岁及以上患者的疗效和安全性。

“我们对这项试验的初步结果感到非常兴奋”，意大利贝加莫 Papa Giovanni XXIII 医院普通儿科主任 Lorenzo D'Antiga 医学博士指出，“在这项试验中，我们设法恢复了一种非分泌蛋白的合成，这种蛋白的缺乏会导致受影响患者出现严重的黄疸。我们期待着继续该项目的下一阶段，并考虑其他适合通过我们的策略治愈的肝脏疾病。”