恶性肿瘤从根本的定义上来说是一种基因突变引发的疾病，所以绝大多数的恶性肿瘤都能从基因层面找到原因，获得相应的靶向药的治疗机会。ALK是肺癌里比较常见的基因突变，很多时候我们会以为ALK基因融合突变只存在肺癌里，一些很罕见的肿瘤没必要去测基因，也没必要花费冤枉钱。其实自从“吉爱3000”的公益项目启动之后，对于常见恶性肿瘤的组织样本检测几十个基因仅需要3000元，已经相当于将基因检测真正推向了“人人可及”。今天我们以最新的一篇文献资料给大家说说ALK这个基因在哪些癌症里存在，是否有罕见肿瘤患者因为检测出ALK基因而通过靶向治疗获益的情况。

研究的刊例图示


一、ALK基因以及突变所能导致的癌症

间变性淋巴瘤激酶（ALK）在多种实体瘤和血液恶性肿瘤里存在，ALK基因的突变形式包含点突变、扩增、融合等等，也就是只要是突变能增强ALK基因的活性，就可能因为这种突变而导致癌症的发生。

目前ALK基因被发现存在于非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤（占成人淋巴瘤的0.5%、占儿童非霍奇金淋巴瘤的10%）、炎性肌纤维母细胞瘤（多见于儿童，术后容易复发）、神经母细胞瘤和炎性乳腺癌。在这些恶性肿瘤里，ALK基因融合突变不太常见，在非小细胞肺癌里ALK基因融合突变的概率是3%，但是其他恶性肿瘤里ALK基因融合突变的概率较低。目前来说ALK的靶向药多数都是针对ALK融合基因突变的，比如克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼、劳拉替尼。

ALK基因突变的形成和下游信号通路的激活

当然也不是说药物监管部门没意识到ALK靶向药可以用于其他癌症，比如美国FDA就批准克唑替尼用于ALK异常的复发性间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤。也就是只要检测到ALK基因融合突变，其实ALK的靶向药就可以考虑使用，比如下面的这种罕见恶性肿瘤——非朗格汉斯细胞组织增多症，患者检测出来ALK基因融合和脑部转移，通过使用ALK的靶向药获益非常好。

ALK靶向治疗会导致癌细胞分化和耐药


二、非朗格汉斯细胞组织增多症，罕见受益

非朗格汉斯细胞组织增多症是一种很少见的恶性肿瘤，主要的特点就是大量的病理性朗格汉斯细胞在组织中异常积累，会影响到免疫系统或血液系统，患者的症状表现为消瘦或乏力。

一名有乳腺癌病史的73岁的女性因为不适而就诊，她的右膝疼痛，影像学显示有广泛的骨、软脑膜转移，左颈淋巴结活检显示为BRAF基因突变阴性，通过对肿瘤组织样本、血液样本进行基因测序，发现KIT基因M541L突变，但是血液样本仅有TP53突变，最初患者使用的是BRAF基因靶向药考比替尼联合MEK抑制剂曲美替尼，尽管是肺部病灶有部分缓解，但是患者出现了心脏并发症，所以无法使用曲美替尼治疗。后来患者接受了白介素受体拮抗剂阿那白滞素，这个老人对这个治疗的耐受性良好，病情稳定了18个月。

存在ALK基因突变的罕见肿瘤靶向治疗效果

患者后来前往MD安德森癌症中心参加临床试验，对保存的肿瘤组织样本再次进行基因测序，结果发现存在ALK-KIF4B基因融合突变，所以她在治疗方案里添加了ALK的靶向药阿来替尼，每天口服阿来替尼600毫克，2个月之后的PET-CT和脑部核磁检查发现病灶缩小，她在使用阿来替尼6个月之后，身体状况良好，没有出现严重的不良反应。


三、讨论和启示

今天的稿件癌度是希望给大家一个信息是：恶性肿瘤一般都存在基因突变的问题，而一般靶向药治疗的关键就是明确患者的基因突变，由于很小众的恶性肿瘤往往比较缺少临床试验的信息，也往往找不到所谓的靶向药治疗线索。这种情况下可以通过一些比较具有性价比的基因检测来验证下基因突变，看看是不是有跨适应症用靶向药的可能性。

基因检测本身是一种技术，很遗憾这种技术被一些小基因公司给滥用了，很多基因检测价格高达数万元，但其实基因检测不需要这么高的费用，仅需几千块钱就能做，目前癌度的基因检测服务公司华大基因、吉因加都能为大家提供高性价比的基因检测服务，最近还有检测团购和补贴活动，欢迎大家扫描下面的二维码咨询癌度。


参考文献：

Aditya Shreenivas et al, ALK fusions in the pan-cancer setting: another tumor-agnostic target? NPJ Precis Oncol. 2023 Sep 29;