基因疗法作为一种革命性的治疗手段,具有“一次注射,终生治愈”的潜力,给诸多难治性疾病患者带来了曙光。目前,基因疗法已经被应用于治疗基因罕见病、恶性肿瘤、心血管疾病等多个领域,且随着基因编辑技术的不断升级和递送方式的不断优化,基因疗法的应用领域有望得到进一步扩大。

Frost & Sullivan数据显示,2016-2020年间,全球基因治疗市场规模从0.50亿美元增长至20.75亿美元,年复合增长率为153.3%;随着技术的进步及资本的入场,全球基因治疗市场规模将在未来持续保持高增长态势,预计到2025年,市场规模将达到305.39亿美元,2020-2025年年复合增长率为71.2%。在广阔的市场前景和巨大的患者需求驱动下,国内企业纷纷开始抢滩布局,并且取得了诸多卓越的成果,并已有多款AAV基因疗法获批临床。尤其今年,可以说是国内AAV基因疗法的爆发元年,CDE共批准13款AAV基因疗法进入临床,其中国内企业自研12款。

国内已获批IND的AAV疗法


舒泰神:STSG-0002

适应症:慢性乙型肝炎

2019年9月,舒泰神的AAV基因疗法STSG-0002注射液获批开展临床,适应症为慢性乙型肝炎。目前,该疗法处于I期临床试验阶段。

STSG-0002以rAAV(重组腺相关病毒)为载体,通过RNAi机制阻断HBV病毒复制进而达到治疗作用。在临床前研究中,STSG-0002表现出卓越的有效性和长效性,特别是在降低HBV相关抗原方面较已有的NAs类药物恩替卡韦表现出明显优势。


纽福斯:NR082

适应症:Leber遗传性视神经病变

2021年3月,纽福斯的NR082眼用注射液获批开展临床,适应症为Leber遗传性视神经病变。同年6月,纽福斯宣布, NR082的I/II/III期第一阶段临床试验在中国完成首例患者入组及给药。

NR082采用基因治疗策略,以AAV为载体,通过单次玻璃体内注射,将正确的基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞,修复线粒体生物呼吸链,使视神经节细胞恢复活力与视功能。


信致医药:BBM-H901

适应症:血友病B

2021年8月,信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司的基因治疗药物BBM-H901注射液获批临床,用于预防预防血友病B(先天性凝血因子IX 缺乏症)的成年男性患者出血。2021年12月底,信念医药顺利完成BBM-H901的首例受试者给药。

BBM-H901是一款静脉给药AAV基因疗法,AAV搭载的目的基因可过表达人凝血因子IX(hFIX),从而提高并长期维持患者体内凝血因子水平,适用于预防血友病B成年男性患者出血。IIT临床研究结果显示此疗法具有良好的安全性和有效性,给药后,受试者体内凝血因子IX(hFIX)水平显著提高,血液中hFIX水平长期稳定,患者年化出血率显著降低,且无明显的不良反应出现。


诺华:OAV101

适应症:脊髓性肌萎缩症(SMA)

2022年1月,诺华的基因治疗药物OAV101注射液(Zolgensma)在国内获批临床。2022年4月29日,诺华在国内启动该疗法的临床试验,拟在中国入组20人。2022年6月20日,诺华的OAV101临床试验中国研究中心启动会在组长单位北京大学第一医院顺利召开,由北京大学第一医院儿科熊晖教授牵头,面向2~18岁初治2型脊髓性肌萎缩症(简称SMA)患者。

10月25日,诺华三季报显示,Zolgensma营收10.61亿美元,同比增长10%。


朗昇生物:LX101

适应症:RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)

2022年4月,朗信生物旗下上海朗信启昇(朗昇生物)生物制药有限公司自主研发的AAV2-RPE65基因治疗制剂LX101眼用注射液获临床试验许可,用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性(IRD)患者。

LX101以AAV2为载体,将正常功能的且编码序列经优化的RPE65基因,导入体内视网膜细胞,补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失,恢复视力。7月6日,朗昇生物宣布, LX101注射液I期临床研究在国家眼部疾病临床医学研究中心(上海交通大学附属第一人民医院/上海市第一人民医院)顺利完成首例受试者入组及给药。


天泽云泰:VGB-R04

适应症:血友病B

2022年4月,天泽云泰AAV基因治疗药物VGB-R04注射液获批临床,用于治疗先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B。该产品通过静脉注射实现肝脏特异性FIX基因替代和酶分泌,纠正血液FIX活性达到生理水平,治疗血友病B。


嘉因生物:EXG001-307

适应症:1型SMA

2022年6月,嘉因生物AAV基因疗法EXG001-307注射液获批临床,用于治疗1型脊髓性肌萎缩症(1型SMA),伴有存活运动神经元1(SMN1)基因的双等位基因突变(缺失)。

10月31日,EXG001-307的临床试验在复旦大学附属儿科医院正式启动,由王艺教授领衔。


至善唯新:ZS801

适应症:血友病B

2022年8月,至善唯新的“ZS801注射液”获批临床,适用于18岁及以上男性重度、中重度B型血友病(先天性凝血因子IX缺乏症,凝血因子IX<2%)患者出血的控制和预防。ZS801是一种rAAV基因药物,与传统酶替代疗法相比,有望实现“一针治愈”,该产品使用至善唯新联合国内知名医疗机构自主开发的原创药物靶标,药效比肩国外品种。


方拓生物:FT-001

适应症:RPE65双等位基因变异遗传性视网膜变性

2022年9月,方拓生物的基因治疗药物FT-001注射液获批临床,针对RPE65双等位基因变异遗传性视网膜变性。

11月,由方拓生物申办,中国医学科学院北京协和医院负责牵头的“一项开放标签、多中心、剂量递增的、评价FT-001视网膜下腔给药对RPE65双等位基因变异相关视网膜变性受试者的安全性、耐受性和有效性的I/II期临床研究”正在全国约2-3家医院共同开展,计划招募多例视网膜变性患者。


天泽云泰:VGR-R01

适应症:结晶样视网膜变性

2022年11月1日,天泽云泰的AAV基因治疗药物VGR-R01注射剂获批临床,其适应症为CYP4V2基因突变导致的结晶样视网膜变性(Bietti crystalline dystrophy, BCD)

首都医科大学附属北京同仁医院正在开展“VGR-R01治疗结晶样视网膜色素变性(BCD)的早期临床研究”(NCT05399069),目前已完成部分受试者给药,初步结果提示VGR-R01的安全性良好,且具有改善视功能的趋势。


康弘药业:KH631

适应症:湿性年龄相关性黄斑变性

2022年11月15日,康弘药业子公司成都弘基生物科技有限公司(弘基生物)的AAV基因治疗药物“KH631眼用注射液”5项IND获批,用于治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(wetAMD)。11月24日,康弘药业发布公告称,该产品在美获批临床。根据公开资料披露,KH631通过AAV递送表达VEGF拮抗剂发挥作用。


锦篮基因:GC101

适应症:高甘油三酯血症伴复发性急性胰腺炎

11月,锦篮基因的GC101腺相关病毒注射液获批临床,适应症为1型SMA和2型SMA。GC101注射液是一种基于AAV病毒载体的基因替代治疗药物,它是一种AAV9,携带正常的SMN1基因表达单元,通过鞘内注射的方式一次性给药,使SMN1基因在运动神经元细胞表达,向中枢神经系统递送和补充SMN蛋白,从而改善运动神经元等受累细胞的功能。


锦篮基因:GC304

适应症:高甘油三酯血症伴复发性急性胰腺炎

2022年11月,锦篮基因的AAV基因治疗药物GC304腺相关病毒注射液获批临床,用于高甘油三酯血症伴复发性急性胰腺炎患者的治疗用药。GC304注射液为携带LPL基因表达框的重组AAV病毒载体。通过经人工优化的LPL天然有益突变体LPLS447X基因在人体内的高效表达,能长期且高效降解循环血液中的甘油三酯。


中因科技:ZVS101e

适应症:由CYP4V2基因突变所致的结晶样视网膜变性

12月6日,中因科技的ZVS101e注射液获批临床,治疗结晶样视网膜变性(携带CYP4V2双等位基因突变)。该药物的早期临床研究结果显示,受试者均未发现与药物相关的严重不良事件,并在视力及视功能方面获得了明显的疗效获益。

中因科技将在2023年初启动ZVS101e正式临床试验,该试验将由天津医科大学眼科医院作为组长单位,联合多家中心同步开展。


锦篮基因:GC301

适应症:早发型庞贝病(IOPD)

2022年12月20日,锦篮基因的AAV基因治疗药物GC301腺相关病毒注射液获批临床,适应症为早发型庞贝病(IOPD),GC301采用一次性静脉注射全身广泛表达的策略,以期直接补偿肝脏、心肌、骨骼肌、中枢神经系统等组织的GAA酶基因缺陷。GC301在IIT试验中表现出了良好的安全性与有效性。



朗信生物:LX102

适应症:湿性老年性黄斑变性

12月23日,朗信生物LX102注射液用于治疗湿性老年性黄斑变性(wAMD)患者的临床试验申请获批。LX102注射液是朗信生物申报的第2款AAV基因疗法,自2021年起,朗信生物与国家眼部疾病临床研究中心合作开展LX102用于wAMD的基因治疗研究者发起研究(IIT),近1年的随访中,药物表现出良好的安全性和耐受性,单次给药后已观察到长达1年的良好维持疗效。

总结

从乙肝到各类罕见疾病,国内AAV基因疗法的应用领域在逐步扩张,各类创新层出不穷,在可预见的将来,越来越多的疾病将采用基因疗法进行治疗。且随着CRISPR基因编辑、递送系统、基因调控和表达方式的迭代优化,基因疗法的应用边疆将进一步扩大。而在国内基因治疗行业迅速发展的同时,仍然存在一些问题函待解决,例如基因疗法的疗效、安全性和适应症布局等,每一种罕见病的患者数量有限,后来者再去扎堆布局终归难以避免激烈竞争。此外,基因疗法的高定价也让其临床推广效果遇到一定阻碍,未来,创新化的支付方式可能更受欢迎。