10月26日，24岁的患者小阎在四川大学华西医院接受第一次基因治疗。后续的检查显示，现在，他体内原本缺少的半乳糖苷酶活性已经达到了正常人水平，且在持续监测中。

小阎所接受的基因治疗药物，来自四川大学华西医院启动的国内首个治疗法布雷病的重组腺相关病毒（rAAV）基因药物临床研究项目（IIT）——“评价ZS805腺相关病毒载体表达人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治疗中的安全性和有效性的临床研究”。小阎也是该基因疗法的首例志愿者。

该项目由四川大学华西医院内科主任、罕见病诊疗及研究中心副主任陈玉成教授牵头，联合国内六家三甲医院共同开展；研究用药ZS805由四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室董飚教授和邹凯儿教授牵头研发。


“四肢像是被火包裹”的罕见病

9岁时，小阎就出现了四肢烧灼感、无汗等症状，两年前，又发现皮肤角质瘤和尿蛋白升高。经过基因检测发现，小阎所患的，是一种叫做“法布雷病”的罕见病，2018年，该疾病才被列入我国首批罕见病目录。

“晒了太阳或者距离运动之后，全身无汗、发热，经常都是38℃以上，而且四肢有灼烧感。”小阎告诉红星新闻记者，天气太冷或者太热，自己就容易生病，这给他的生活学习带来了很大的痛苦和烦恼，在接受有效治疗前，发病时小阎多是咬着牙硬扛过去。“太热了，就在阴凉的地方待一待。”

确诊后，因酶替代治疗药物的费用高昂，小阎一直没能接受治疗。直到2021年，治疗法布雷病的特效药通过医保谈判进入国家医保药物目录，单针价格由1.2万元降至3100元，小阎开始接受每14天一次的注射治疗，“到医院太频繁了。”小阎说，一针特效药3100元，每次需要3针，每个月的治疗费高达一万八千余元。

在得知华西医院开展法布雷病基因治疗的临床研究后，小阎主动联系研究组，申请作为首个基因疗法的志愿者。

今年10月26日，在严格的筛选和相关审核程序后，小阎接受了基因药物治疗，在半个月的观察中，小阎没有任何不适感，而在后续的检测中显示，他体内原本缺少的半乳糖苷酶活性已经达到了正常人水平。

▲患者小阎在四川大学华西医院接受第一次基因治疗


预估患病率十万分之一

患者或经受数十年病痛折磨

法布雷病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积病，其原因是患者α-半乳糖苷酶A基因突变，导致代谢底物鞘氨醇三聚己糖苷和相关鞘糖脂在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管组织细胞中堆积，进而出现心室肥厚、肾衰、脑卒中等病症，其中，心肌病变是导致患者死亡的主要因素。“简单理解，就是人体内的代谢废物排不出去，堆积多了，慢慢地就影响了多个脏器功能，尤其是心脏、肾脏和脑血管严重损伤。”陈玉成解释说。

数据显示，正常人群中，法布雷病的预估患病率为十万分之一，而据国外报道，新生儿中法布雷病发病率为1/1250-1/8882。“但我们可能严重低估了这个疾病的实际发病人数。”陈玉成解释说，因为罕见，临床上法布雷病容易误诊、漏诊，出现心脏、肾脏功能受损症状时，可能被当作单纯的心脏疾病、肾脏疾病治疗，“得不到有效治疗，对于患者来说也非常痛苦。”陈玉成说，尤其法布雷病患者的生存预期较长，这也意味着，患者要经受数十年的痛苦折磨，生存质量极低。

目前，法布雷病的传统治疗方案是酶替代疗法，每两周输注一次。“（原理）是缺什么、补什么。”陈玉成解释说。但无法长期维持，经济成本巨大。


完全自主知识产权

有望实现法布雷病“一针治疗、长期乃至终身有效”

目前，法布雷病的传统治疗方案为酶替代疗法，患者需要每两周输注一次，费用高，且需要终身治疗。

“基因治疗技术的发展，为罕见病的治疗提供了新的手段。”董飚说，用最简单的方式理解基因治疗，就是一个基因坏了，把一个好的基因换进去，就可以实现治疗疾病。如何把好的基因带进去？载体成为关键。

“目前使用最多的，就是AAV载体，被证明是最安全的可以直接进行人体注射的载体。”董飚说，这是一种被改造后的腺相关病毒，利用这一无毒、安全载体，基因被送至器官达到治疗目的，“每个病毒的外壳是不一样的，我们选择的病毒外壳，对患者的覆盖率从40%-50%，提高到90%以上。”

rAAV基因药物临床研究，最大的突破意义在于，有望实现法布雷病“一针治疗，长期乃至终身有效”的治疗目的，而除了拥有完全的自主知识产权、充分保证原创性外，降低基因治疗高昂的研发成本、进而降低药物价格，探索其他罕见病基因治疗机制，让更多的罕见病患者能够接受治疗，是更重要的意义。

“像法布雷病这样的罕见病，全球有7000多种，随着医疗检测技术的进步可能更多，但只有5%的罕见病有药物可治疗。”董飚说，目前，欧美国家已经有7种基因治疗药物上市，但价格高达百万美元、最贵的350万美元。

据董飚透露，目前，该基因治疗药物已提交上市前临床试验审批文件，预计明年获批，罕见病研发与普通常规药物研发有所不同，安全性和有效性的临床一二期试验通常合并开展，因此预计在2027年完成临床三期试验，将在2028年4月进行药物上市申报。

“根据政策，研究者可以在正式申请开展国家药监局临床试验之前，经过严格规范的方案讨论研究、动物安全性评价，经医院科学委员会、伦理委员会严格规范审查后，允许在上市前的临床试验开展之前，以科学研究为目的，进行研究者发起的研究，所以小阎是我们‘研究者发起研究’的第一例患者，对未来开展上市前临床试验，具有重大意义。”陈玉成解释说。