4月14日11时47分，随着一声响亮的啼哭，一名具有非凡意义的女婴诞生了。这是全球首例应用胚胎植入前单基因遗传学检测（PGT-M)技术剔除表观遗传印记基因IGF2致病突变并成功诞下健康胎儿的典范，将为众多因类似疾病困扰的家庭带来更多生育健康后代的新希望。

众所周知，绝大部分基因的遗传模式都遵循孟德尔遗传定律，而印记基因则是允许基因以单等位基因、亲本特异性方式表达的一类不符合孟德尔遗传定律的特殊表观遗传现象。印记基因的表达取决于等位基因的亲本来源，其中仅表达母系来源、父系等位基因不表达者就称为父系印记，而仅表达父系来源、母系等位基因不表达者则称为母系印记——这似乎拓宽了我们对“传统遗传病”的认识。IGF2就是其中一个印记基因，位于人类染色体11p15.5区域，编码的胰岛素样生长因子2 (IGF-II)是胎儿正常生长发育过程中发挥调节生长作用的一种关键蛋白。IGF2等位基因的表达模式属于母系印记父系表达，也就是说来自母亲的IGF2基因发生突变，子代并不会因为携带致病基因而发病，而来自父亲的IGF2基因发生突变，子代则会因携带的致病基因表达异常而发病。


基因检测大数据揭开4次不良妊娠之谜

陆女士夫妇结婚7年，2016年第一胎孕6月时因无羊水行引产手术；2017年第二胎因葡萄胎刮宫终止妊娠；怀揣着紧张期待的心情于2019年选择接受促排后成功怀孕第三胎，却在孕6月意外发现胎儿膈疝而不得不再次引产.经过一年多的身心调养，时间来到2020年9月，陆女士顺利自然怀孕第四胎，还没来得及享受这来之不易的喜悦，却又在产检时遭受命运的打击，异常的超声结果提示：胎儿左侧多囊肾发育不良，右肾偏小，单脐动脉，鼻骨发育不良，心脏结构异常，胆囊未探及，羊水欠充沛，胎儿整体偏小，生长比例不协调。这一次，陆女士当机立断在孕22周时选择做羊水穿刺，在医生的建议下进行了全外显子测序及家系验证项目检测，终于获得了突破性进展：基因检测结果发现胎儿存在IGF2基因c.224G>A杂合变异，家系验证结果证实陆女士丈夫同样携带IGF2基因c.224G>A杂合突变，而陆女士的公公婆婆均不携带该变异，提示该变异为新发变异。根据ACMG遗传变异分类指南，该变异为可能致病性致病。

IGF2是银罗素综合征3型（Silver-Russell syndrome 3，SRS3）的致病基因。SRS3是一种非常罕见的遗传异质性疾病，发病率约为1／100000～1／3000，其主要的临床特征包括宫内和出生后生长发育迟缓、身体不对称和特征性面部畸形等。除了第四次妊娠具有较为典型的表现外，陆女士第一次妊娠的无羊水不排除膀胱发育不良的可能性，第三次妊娠的膈疝也与发育相关，均符合该基因的致病表现。


抽丝剥茧，层层分析，遗传源头“浮出水面”

获得全外显子测序结果新突破的第一时间，中国科学院院士、复旦大学附属妇产科医院辅助生殖专家黄荷凤教授遗传团队针对该案例专门组织开展了会诊讨论：陆女士公婆不携带致病变异，而陆女士丈夫却携带致病变异，显然陆女士丈夫携带的IGF2基因c.224G>A杂合变异为新发变异。那么问题来了，为什么明明陆女士丈夫和胎儿均携带相同的致病变异，仅只有腹中的胎儿发病，而且每次怀孕胎儿都存在各种发育缺陷？黄院士团队带着这个疑惑，进一步选取全外显子测序数据中胎儿及其父亲共有的6个突变位点附近的单核苷酸（SNP）位点，证实变异位点所在的染色单体来自胎儿的祖母，也就顺理成章解释了携带新发变异的胎儿父亲未见表型的原因（母亲来源的不表达），获得的分析结果也符合印记基因IGF2的遗传规律。


群策群力，精准制定PGT-M技术阻断印记基因的家族遗传

在明确了致病基因的遗传规律后，团队成员们再次群策群力，制定方案进行生殖干预。经与患者尽心充分的沟通交流，完善术前检查，遗传科医生构建检测该致病位点的体系，临床医生制定超促排卵的方案进行PGT-M技术，最后在5个优质胚胎中挑选到2个不携带致病基因且染色体正常的胚胎，于2022年8月移植1枚不携带IGF2基因变异的整倍体胚胎，成功受孕。我院的羊水穿刺产前基因诊断结果也与植入前诊断结果相符，为胎儿的健康提供二次保障。随后整个孕期超声及产检各项指标均有着良好的结果，也没有出现严重的妊娠并发症，产科结局良好。

这是国际上首次针对银罗素综合征（SRS3）开展PGT-M成功阻断印记基因的家族遗传的报告病例，是黄院士临床遗传团队防控出生缺陷的又一次创新性突破，在一定程度上推动了人类辅助生殖技术的发展与进步。