我们身体中的细胞都来自同一个受精卵，因此，它们含有相同的DNA，然而，它们最终能够发展为200多种不同的细胞类型，并组成了各种不同的器官和组织，例如大脑、心脏、皮肤、血液等等。

我们的DNA中，表达蛋白质的编码基因只占2%，其余98%的DNA是非编码的，但它们中包含着调控元件，它们能够影响附近的基因表达，从而控制细胞的各个方面。

增强子（Enhancer）就是DNA中的一种调控元件，它们位于基因之间，在不同的时间和水平上以不同的组合来开关基因。尽管在40多年前就发现了增强子，但其工作原理仍然没有完全被理解。最近还发现了“超级增强子”（Super Enhancer，SE），它们是多个单独的调控元件组成的团队，共同驱动非常高水平的基因表达， 超级增强子通常是细胞身份基因的调节器，并与复杂的性状和遗传疾病有关。

之前的研究认为这些超级增强子的单个元件可能每个都发挥相同的作用。然而，Cell 期刊发表的一项最新研究显示，这些组成超级增强子的元件实际上具有不同的作用，并能够共同发挥作用，从而使超级增强子的基因表达增强作用大于其各个组成部分单独作用的总和。

2023年12月14日，牛津大学和纽约大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 期刊发表了题为：Super-enhancers include classical enhancers and facilitators to fully activate gene expression 的研究论文。

超级增强子通常含有多个调控元件，该研究确定了超级增强子中的一种新的调控元件，并将其命名为——facilitators（促进子），它们本身不具有任何固有的增强子活性，但能够帮助经典增强子更有效地发挥作用。在促进子缺失的情况下，经典增强子无法完全上调其靶基因的表达。

总的来说，该研究表明，促进子在增强经典增强子的活性和确保靶基因的强劲激活方面发挥着重要作用。

小鼠的α-珠蛋白超级增强子（α-SE）由五个元件（R1、R2、R3、Rm和R4）组成，在终末分化的红细胞中上调α-珠蛋白基因表达。α-SE是进行详细遗传分析的理想模型，因为其扰动对细胞身份或分化没有影响。

之前的研究对内源性α-SE进行分解，单独或选择性地去除其每个组成部分，表明它是一个由五个独立元件组成的簇：两个能够显著上调基因表达的经典增强子（R1和R2）和三个无活性元件（R3、Rm和R4），其在大约7000万年的进化中保守，具有增强子的生物信息学特征，但在所有先前定义的增强子功能检测中几乎/完全没有激活转录的能力。这些研究揭示了α-SE每个单独元件的必要性，但并没有说明每个元件的充分性以及这五个元件之间的功能关系。

在这项研究中，研究团队使用小鼠的α-珠蛋白超级增强子（α-SE）作为模型系统，研究其五个组成元件的每一个的作用。通过合成生物学方法，研究团队开始重建这一超级增强子，并测试了各种各样不同单个元件的组合。

该研究证明，α-珠蛋白超级增强子（α-SE）中的3个无活性元件（R3、Rm和R4）实际上是促进子（facilitators）。

具体来说，研究团队设计了内源性小鼠α-SE，从而能够从底层开始重建天然的α-SE，生成所有有意义的元件组合。将高效的基因组全位点编辑与最近开发的基于拟胚体（Embryoid Body，EB）的小鼠胚胎干细（mESC）体外分化和红系纯化系统耦合，从而能够解开哺乳动物超级增强子模型中各组件之间的复杂关系。

研究团队在拟胚体（EB）来源的红系细胞中显示，α-SE的R3、Rm和R4没有或很少有固有的增强子活性，但是，在它们缺失的情况下，两个经典增强子R1和R2无法完全上调其靶基因α-珠蛋白的表达。研究团队将之前认为的无活性元件重新命名为促进子（facilitators），但能够帮助经典增强子更有效地发挥作用。重要的是，该研究还发现，促进子的促进作用似乎取决于它们在超级增强子中的位置。

研究团队还回顾了过去对超级增强子的分析，表明了该研究中描述的促进子可能是多元件超级增强子中相对常见的组成元件。因此，研究团队指出，R3、Rm和R4等促进子是一种新型调控元件，对于经典增强子的活性非常重要。

论文通讯作者 Mira Kassouf 教授表示，除了其他已知的基本调控元件——增强子（enhancer）、启动子（promoter）和绝缘子（insulator），这项研究发现了一种新型调控元件——促进子（facilitators）。识别促进子并理解其工作原理可能会为基因正常开关的机制以及人类遗传疾病中如何出错提供新的见解。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.030