MYC基因及其蛋白质在几乎所有癌症的发生和发展中起着核心作用。它们驱动着肿瘤细胞不受控制的生长和代谢改变，并且能够帮助肿瘤躲避免疫系统。最近，有研究团队发现了MYC蛋白的一种未曾知晓的作用，为癌症研究打开了新的大门。

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作者：Mia

MYC基因是较早发现的一组原癌基因，其编码的MYC蛋白是一种多能转录因子，在细胞增殖、代谢、血管生成、凋亡、粘附和分化等方面具有广泛的作用。最近，有研究团队发现MYC基因还具有对癌细胞的重要保卫作用。

2022年11月23日，来自德国维尔茨堡大学的由Martin Eilers和Elmar Wolf领导的研究小组在Nature杂志上发表了一项研究成果。该研究发现，MYC可以形成大量MYC蛋白，排列组成球状来保护癌细胞的基因组。一旦失去这些球状MYC蛋白，癌细胞便会迅速死亡。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05469-4


空心球体保护敏感的DNA位点

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研究人员使用专门识别MYC的荧光抗体，对人骨肉瘤细胞中的MYC进行了探索。他们发现，MYC蛋白在正常情况下会均匀地分布，但当实验室中的细胞处于与快速生长的肿瘤细胞相似的压力状态下时，细胞核中的MYC蛋白会重新进行排列。MYC与活性启动子中的许多结合位点分离，在转录延伸、mRNA剪接或蛋白酶体抑制的干扰下形成多聚体。从结构上看，通常是球形结构，外壁厚，但是内部处于较空的状态。这些中空的球体包围并保护着基因组中敏感的位点。

在正常生长的细胞中，它们均匀分布在细胞核中(左)。当在癌细胞中时面临不同的压力时，它们会重新排列自己，形成球状结构(右)。

进一步观察，多聚化伴随着MYC相互作用组对参与转录终止和RNA处理的蛋白质的全局变化。MYC多聚体聚集在紧挨着停滞复制叉的染色质上，包围位于停滞复制叉区域的FANCD2、ATR和BRCA1蛋白。这些区域对于RNA合成、DNA复制都非常重要，可能会出现不同聚合酶碰撞的情况，从而给基因组带来不稳定性。这一球状结构恰好能够阻隔不同酶之间的互作，减少DNA结构出错的可能性。

MYC多聚化以HUWE16和泛素化依赖的方式触发。在一些活性启动子区域，MYC多聚体能够阻断反义转录，并稳定FANCD2与染色质的联系。这些限制了s期DNA双链断裂的形成，表明MYC的多聚化使得肿瘤细胞在极端压力下增殖。随后，研究人员在癌细胞中破坏了MYC球状结构，他们发现，细胞DNA中出现了许多缺口，而后这些癌细胞过不了多久就死亡了。


寻找有效药物

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Martin Eilers表示，这些观察结果彻底改变了我们的认知，即MYC蛋白为什么对肿瘤细胞生长如此重要。新发现也提出了一个问题，即是否可以开发出专门防止空心球形成的药物。目前，研究人员已对寻找干扰MYC蛋白新功能的药物开展了研究。


参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05469-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。