向大脑深处进发：诺华继续投入，开发CNS靶向AAV基因疗法

编辑:中国基因网发布于:基因治疗2023-03-086485

在过去二十年里，人类在基因治疗领域取得了一系列里程碑突破。基因治疗也逐渐成为当前最火热的治疗领域之一，特别是腺相关病毒（AAV）已成为基因治疗的首选递送载体，也被公认为目前最有前景的递送载体。

2017年12月10日，美国食品药品管理局（FDA）批准了 Spark Therapeutics 公司的基因疗法Luxturna上市，用于治疗RPE65基因突变导致的先天性失明。这也是首款获得FDA批准的AAV基因疗法，开启了体内基因治疗新时代。此后， Spark Therapeutics 被制药巨头罗氏（Roche）以43亿美元收购。

制药巨头诺华（Novartis）也非常看重AAV基因治疗，其开发的治疗脊髓型肌萎缩症（SMA）的AAV基因疗法Zolgensma于2019年5月24日获得FDA批准上市，售价高达212.5万美元，一度成为全世界最贵的药物。

2022年3月8日，诺华（Novartis）和 AAV 载体开发公司 Voyager Therapeutics 宣布达成总额高达17.5亿美元的合作，诺华将为 Voyager 提供5400万美元的预付款，以及高达17亿美元的里程碑付款和特许权使用费。这一合作，包括了3个中枢神经系统（CNS）靶标的AAV衣壳使用授权，以及一年内对其他2个CNS靶标的AAV衣壳的选择权。

一年后的2023年3月6日，诺华决定行使上述选择权，在当初5400万美元预付款的基础上，再额外支付2500万美元预付款，Voyager 还有资格获得高达6亿美元的相关潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及相关产品的特许权使用费。

Voyager 公司首席执行官 Al Sandrock 博士表示，诺华曾成功开发了AAV基因疗法Zolgensma并获FDA批准上市。对于诺华这样公司仔细检查了我们的AAV衣壳，并在经过一年的评估后选择继续投入，这对我们来说非常重要。

基于上述合作，诺华将获得 Voyager 专有的RNA驱动的TRACER衣壳发现计划以及特定AAV衣壳的开发权益，诺华希望通过这些合作，开发出突破血脑屏障、靶向中枢神经系统的新型AAV载体，治疗那些大脑深处的疾病。

虽然AAV被认为是最安全的基因治疗在提，FDA也已经批准了少数几款AAV疗法上市，但AAV疗法仍然面临着安全问题，高剂量注射时的毒性作用导致了数名接受临床试验的患者死亡。因此，开发更安全、靶向性特异性更强的AAV衣壳迫在眉睫。

Voyager Therapeutics 专有的RNA驱动的TRACER筛选平台，可产生比传统AAV血清型具有更高特异性、更低使用剂量和更少脱靶风险的新型AAV衣壳。例如突破血脑屏障并靶向中枢神经系统（CNS）的新型AAV衣壳，在非人灵长类动物中的实验显示，静脉注射后，在大脑中可广泛表达，效率是AAV9型的1000-10000倍。此外，TRACER筛选平台还可以开发出对心肌、骨骼肌、眼睛、肝脏和其他组织具有增强的靶向性的AAV衣壳。

诺华与 Voyager 的合作，与另外一家制药巨头辉瑞与 Voyager 的合作情况类似，2022年10月4日，辉瑞与 Voyager 宣布达成总额3亿美元的合作，进一步验证TRACER衣壳开发平台的潜力，辉瑞为 Voyager 提供了1000万美元预付款，以及潜在的2.9亿美元的里程碑付款和特许权使用费。双方曾于2021年10月达成开发神经系统和心血管疾病项目的合作，同样经过一年的仔细评估后，辉瑞选择了继续推进神经系统疾病的合作，放弃了心血管疾病项目。

Voyager 目前有6个自研管线，均处于临床前阶段，这些管线分为3类，AAV递送的基因沉默疗法（治疗亨廷顿症、渐冻症）、基因替换疗法（治疗脊髓性肌萎缩症、GBA1基因突变相关的帕金森病、路易体痴呆、戈谢病），以及递送治疗性抗体（治疗tau蛋白病、HER2阳性脑转移癌症）。

目前，Voyager 的研发管线均处于临床前阶段，包括阿尔茨海默病、渐冻症、弗里德赖希共济失调、GBA1基因突变相关的帕金森病/路易体痴呆/戈谢病等、HER2阳性脑转移性乳腺癌、亨廷顿症。以及与辉瑞和诺华合作开发的数款尚未公开靶点的神经系统疾病项目。