基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，经过多年的曲折发展，基因治疗药物临床取得了鼓舞人心的成效，目前已有几十款基因治疗药物已成功获批上市，但基因治疗最终全面普及患者还有较长的路要走，也面临着一系列的挑战。就 2023 年而言，基因治疗领域的前景依然光明，但面临的一些关键问题可能会影响基因治疗药物的市场化进程，本文将列举其中较为关键的几点，以飨读者。


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基因治疗初创公司如何应对全球经济低迷？

2020 年，因新冠疫情，细胞与基因治疗吸引大量投资人的目光，创纪录的 200 亿美元流向细胞与基因治疗开发商，大大超过了 2018 年创下的记录。根据再生医学联盟的调研数据，2021 年，该行业的门槛更高，总共投资了 230 亿美元。大约一半的资金专门投给基因治疗开发商，剩余份额流向了细胞免疫治疗开发商，但 2022 年，由于全球经济衰退导致的融资寒冬，细胞与基因治疗领域融资额下降了 50%，有多家细胞和基因治疗公司被迫进行裁员和削减产品管线，包括 BioMarin Pharmaceutical 和 Bluebird 等相对较大和较成熟的基因疗法公司，以及像 Passage Bio、Editas Medicine 和 Tasyha Gene Therapies 这样备受瞩目的基因疗法初创公司，Editas Medicine 近期已宣布计划削减对几种临床阶段基因疗法的投资，并裁员 20%。

由于今年的财务压力及后续投资大环境前景不明朗等负面因素，基因医药行业可能会出现更多整合。但值得注意的是，FDA 和“欧洲药品管理局”等医药监管机构正在大力支持与鼓励包括基因治疗在内的创新疗法；此外，基因疗领域近年来取得的众多科研进展及积极的临床数据，这些最终会带动基因治疗市场的“井喷式”发展，但这可能需要一些时间，在那之前，全球范围内这种艰难的融资环境将刺激更多的重组、整合、产品管线重新调整、并购等。

尽管如此，基因疗法的进展速度依旧强劲，潜力巨大，被各个医药巨头持续看好，例如：

① 最近，礼来与 Capsida 达成了一项总额7.4亿美元的长期战略合作，旨在合作开发针对神经系统疾病的AAV基因疗法。

② 2023 年 1 月，基因编辑技术公司 Metagenomi 宣布 B 轮增加额外的 1 亿美元融资，本轮融资由拜耳、Moderna 和诺和控股等公司参与。使其 B 轮融资总额扩大到 2.75 亿美元，前后共 30 多家投资者参与其中。

③ 2023 年 1 月 4 日，Moderna 公司宣布了该公司成立以来的第一笔收购，以 8500 万美元（约 5.85 亿元人民币）收购无细胞 DNA 合成和扩增技术的先驱 OriCiro Genomics，OriCiro 成立于 2018 年 12 月，专注于质粒 DNA 的无细胞合成和扩增的开发和商业化，用于细胞与基因疗法和合成生物学。


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监管机构能否以足够快的速度招到合适员工，以满足基因治疗市场需求？

目前，每年都有很多款基因治疗药物被提交至监管机构进行 IND/BLA 申请，使得监管机构不得不针对该领域招聘更多专业性的审查或管理人员。

以 FDA 为例，目前，FDA 负责监管的细胞与基因治疗产品办公室，其工作量已经超过 3000 个“活跃”的 IND，FDA 的组织与先进疗法办公室（OTAT）主任 Wilson Bryan 此前表示，细胞与基因治疗的申报资料审查人员及项目管理者非常紧缺，在过去的 5-10 年内，细胞与基因治疗对应的工作量的增长速度超过了对应人员的增长速度，这给 FDA 造成了压力。与此同时，负责监管基因疗法的 FDA 部门也难以留住员工，其中一个原因是从 FDA 离职可以从基因治疗行业其它单位中获取更高的薪水。

最近的 JMP 大会上，FDA 相关人员向投资界和基因治疗行业相关人员透露：

基因治疗将是 FDA 的一个重点工作领域，其生物制品评估和研究中心 (CBER)雇用大量人员的预算已大幅增加，将在未来两个财政年度增加近 200 名新员工。”

此外，FDA 负责基因治疗的部门“组织与先进疗法办公室（OTAT）”已被更名为“治疗产品办公室（OTP）”，并被提升到“超级办公室”的地位。


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基因编辑的安全性问题将如何影响监管机构的监督？

如果一切按计划进行，2023 年 FDA 可能会首次批准 CRISPR 基因编辑药物上市。CRISPR Therapeutics 和 Vertex Pharmaceuticals 预计将在今年上半年向 FDA 提交其基因编辑药物的上市申请，预计会在今年晚些时候由监管机构做出相应决定。

上述两款基因编辑药物是一种体外基因疗法，通过基因编辑技术体外修复患者自身造血干细胞中的缺陷基因，之后将基因修饰的造血干细胞回输给患者。

此外，部分基因治疗公司已开展体内基因编辑疗法开发。例如，Intellia Therapeutics 已经报告了用于治疗两种罕见遗传病的体内 CRISPR 基因编辑药物的临床试验结果。

但现在 FDA 对体内基因编辑仍持谨慎态度。例如，去年 11 月份，FDA 搁置了 Verve Therapeutics 在去年 10 月份提交的一项基因编辑疗法 IND 申请，该疗法 VERVE-101 是一款为治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）而开发的碱基编辑疗法。

就基因编辑疗法而言，安全性是最重要的考虑因素，因为有研究表明基因编辑存在脱靶或脱靶的潜在风险，一旦产生脱靶编辑，错误编辑的位置是不易被“逆转”修复的。


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药物开发管线的重叠会迫使公司做出艰难的选择吗？

随着越来越多的基因治疗公司的创立，基因治疗领域正在启动或已经启动临床前与临床试验数量也在迅速增长。然而，当前情况是许多公司正在开发针对相同疾病且非常相似的基因疗法，从而形成高度竞争。此前的一份报告指出，已有超 20 家公司针对A型血友病开展了基因治疗药物开发，此外，血友病 B、杜氏肌营养不良症、镰状细胞病、地中海贫血、wetAMD 等也是基因疗法领域公司间高度重叠的适应症。

随着项目的推进并开始提供更多的临床数据，一些产品进度严重落后他人且优势不足的公司可能被迫针对公司药物管线做出为难的选择。此前，Stifel  的分析师在给投资者的一份报告中写道：

我们认为，针对某些罕见疾病的基因治疗研究占比严重不成比例。随着越来越多的项目进入临床前开发与临床试验阶段，投资者将对公司的在研药物管线进行更严格的审查。”


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如何优化基因载体生产工艺，有效推进规模化生产？

目前，基因治疗药物主要分为基于病毒载体的基因疗法与基于非病毒载体的基因疗法，尽管有不少研究人员在开发非病毒载体基因治疗药物，但目前病毒载体仍然是基因治疗的首选。尽管病毒载体在基因递送上有明显优势，但其生产工艺复杂度高、批次间稳定性差及工艺规模化放大方面的挑战是制约其商业化的一个重要瓶颈之一，载体的规模化生产需要首先考虑所用的细胞培养体系（采用悬浮培养系统还是贴壁培养系统）及转染试剂等因素。就工艺放大来看，贴壁细胞的处理更加复杂，容易造成培养过程中的污染，以及难以监测和调节培养条件，如氧浓度、pH 等。微载体培养技术在一定程度上解决了贴壁细胞的某些上述不足，工艺放大相对容易。而悬浮无血清细胞培养系统使得病毒载体生产的工艺放大更为容易，且为病毒载体下游纯化减少了负担，鉴于这些优点，用于病毒载体生产的无血清悬浮系统现在越来越受到青睐。随着悬浮培养工艺技术的进步，一些工艺难点也被逐步攻克，开始逐渐替代部分贴壁培养体系，提供更高的整体产量和更优的可放大性。

病毒悬浮生产工艺的突破离不开生物制造行业（Biomanufacturing）的创新，目前，多家生物制造设备供应商巨头已积极布局 CGT 产品制造设备方向，例如：Eppendorf （艾本德），于 2007 年 Eppendorf 收购美国 New Brunswick Scientific (NBS) 公司，2012 年 Eppendorf 收购德国 DASGIP 公司，拓展了其在 CGT 领域的产品线，其中 Eppendorf 的 DASGIP® 平行生物反应器系统具备先进生物过程控制和自动化操作，适于 CGT 的产品早期研发和生产工艺开发，BioFlo 系列发酵罐/生物反应器从实验室应用到 CGT 产品中试生产，为客户提供全面的解决方案和设备支持（点击文末阅读原文，即可获取产品手册）。


参考资料来源：

1. https://www.biopharmadive.com

2. https://seekingalpha.com

3. https://finance.yahoo.com

4. https://capsida.com

5. https://www.prnewswire.com

6. https://endpts.com

7. https://metagenomi.co