香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的研究团队发现，肿瘤抑制基因 AKTIP缺失后会促进管腔型乳癌的生长，并增加癌细胞对荷尔蒙治疗的耐药性。研究结果现已发表在学术期刊《Cell Reports》（按此浏览期刊文章）。


背景

在香港女性中，乳癌是最常见和第三位致命的癌症。1乳癌可分为多种生物学亚型，每种亚型都有不同的临床特征、基因特征和治疗方案。虽然透过遗传性基因突变如BRCA1等可增加罹患乳癌的风险，但是大多数乳癌病例是由非遗传性的基因突变引起。管腔型乳癌是最常见的乳癌生物学亚型，占所有乳癌个案的 60-70%。由于管腔型乳癌细胞内有促进细胞生长的雌激素受体a (ERa)，因此通过抑制剂标靶 ERa（荷尔蒙治疗）是治疗管腔型乳癌的常用方式。然而，三分之一对荷尔蒙治疗有反应的管腔乳癌病人最终会对治疗产生耐药性。AKTIP 基因的缺失可见于大约 55%的管腔型乳癌病例中。尽管发生率高，这基因缺失后对乳癌细胞的作用尚未清楚。


研究方法和结果

透过利用乳癌细胞培养、临床样本、小鼠实验及人源肿瘤类器官的研究，团队发现AKTIP 基因的缺失增加 ERa的蛋白表达水平，从而促进管腔型乳癌细胞的增生。分析乳癌患者数据显示，具有AKTIP基因缺失的管腔乳癌患者的生存率较低。重要的是，AKTIP 缺失后，乳癌细胞对标靶ERa的荷尔蒙治疗产生耐药性。由于癌细胞同时激活了另一条信号通路 JAK2/STAT3，当 ERa受到抑制时，癌细胞可以利用JAK2/STAT3来对抗ERa抑制剂的作用。基于这一项发现，团队进一步证明同时抑制 JAK2/STAT3能克服乳癌细胞对荷尔蒙治疗的耐药性。


研究意义

这项研究显示AKTIP 基因缺失是一种驱动管腔乳癌的基因突变，研究亦提出了针对具有 AKTIP 基因缺失的管腔型乳腺肿瘤的可行治疗。港大医学院生物医学学院助理教授张慧婷博士解释：「我们的数据表明 AKTIP 的缺失是一种与预后和药物反应有关的染色体突变。精准医学是透过分析癌患者肿瘤的基因数据制定个人化的治疗方案。这种精准治疗方法能有效地攻击肿瘤细胞，而且对正常细胞的副作用较少。关于 JAK2/STAT3 抑制剂可以逆转由 AKTIP 缺失引起的荷尔蒙治疗耐药性需要进一步研究。AKTIP基因或可作为预测荷尔蒙治疗反应的生物标记，从而改善管腔型乳腺癌的治疗策略。」


关于研究团队

该研究由港大医学院生物医学学院助理教授张慧婷博士领导。团队成员包括港大医学院生物医学学院的伍秀妮、张诗博博士、麦俊然博士、周园和阮嫣。其他研究人员包括港大医学院泛组学科研中心的 Sharma Rakesh 博士；美国德州大学安德森癌症中心陆亦玲教授；美国国立卫生研究院国家癌症研究所赵薇博士；上海交通大学医学院庄光磊教授；港大医学院公共卫生学院荣誉副教授彭希文博士。


鸣谢

此研究项目得到国家自然科学基金优秀青年科学基金（香港和澳门）（批准号 82022078）的资助。

1 医院管理局香港癌症资料统计中心，https://www3.ha.org.hk/cancereg/tc/