魏则西事件是中国细胞和基因治疗（CGT）领域的分水岭，单就其对行业造成变化，堪比上世纪50年代欧美国家的“反应停”事件。尤其是随着2017年细胞治疗产品研究与评价指导原则的发布，中国的细胞治疗行业便进入了相对正规且与世界接轨的发展状态。

截止2022年9月，CDE已经受理了超过150个CGT产品的各类申请，大约100个为IND申请，已有2款细胞治疗产品被批准上市，另有3款产品已申报上市或正在进行上市审批的最后准备。单单是2021年，就有28个各类CGT产品的IND申请被受理。

如此火热的景象，在中国的医药发展进程中可以说是前所未有，而造成火热景象的背后，或许有这三个原因：人才、数据、政策。


原因一：人才

上世纪90年代以及本世纪初有海量的中国大学生出国留学，生物类学科在当时由于不是热门学科，比较容易申请奖学金，几乎被中国人承包。当这一批留学生开始学成归来，便给中国生物医药产业带来了前所未有的技术储备和国际视野。


原因二：数据

2000年初起，CGT就被作为医疗技术进行临床应用，在监管逐步加强后，依旧可以通过IIT继续应用于临床。大量和长期的临床应用，效果好的产品必然会被推向产业化。


原因三：政策

生物医药是十四五重点扶持的产业，政府政策一片大好，要钱给钱，要地给地，加上优质的人才和临床数据以及各路资本，可谓是一拍即合，CGT企业便这样如雨后春笋般出现。

如此一来，生物医药行业的精英纷纷入海CGT，热闹非凡。入局者多了，不同的运营模式便开始浮出水面，以笔者的总结，大概有如下三类：注重前后两端、全链条一锅端、先前端再全端。


展开之前，我们首先需要定义什么是“端”。

CGT虽是新名词，但它仍旧属于生物医药，与正常的药物开发和上市流程并无二致。在它的最“前端”——分子设计和靶点筛选，由候选分子形成一定数量的产品管线。当对产品管线进行一定程度的概念验证，对其有效性有了一定把握后，便完成了“前端”的工作，即进入“中端”——生产工艺研究的CMC阶段。

CGT与常规的药物制造流程不同，尤其是细胞治疗，需要先像制造常规药物一样生产出符合规范的原材料，才能够开始生产可以用于人体的细胞药物，因此，“中端”的工作浩大而纷繁。而“后端”——便是可以用于人体的细胞产品的生产工作。

有了如此定义，我们再来看看这三类运营模式的特点：


一．注重前后两端

以产品在国内被批准上市的药明巨诺为代表，这类企业将主要精力放在前端和后端。前端进行管线扩充，后端控制细胞产品的生产，而将比较繁琐的质粒、病毒等中端的CMC工作交给有实力的CDMO企业。

已有产品在海外上市的诺华、凯特、BMS、传奇等公司，国内正在进行上市准备的天津合源均为这种模式。当然，这种运营模式就要求企业和CDMO进行深度配合，BMS的CAR-T产品Breyanzi就曾因为其提供病毒载体的Lonza未能通过FDA审查而被推迟上市。

而为诺华的CAR-T产品Kymirah提供病毒载体的Oxford Biomedica，在早期由于产能不足，不得不租借厂房来完成生产。此类运营模式的优势就是可以借助CDMO快速完成中端工作，将产品迅速推向市场；劣势就是需要承受CDMO产生的不确定性和由此带来的风险。


二．全链条一锅端

这类运营特点的企业选择自行完成从开发到生产的所有工作，但基本都会因为组团队、建厂房、优化工艺而造成了管线推进速度相对缓慢。国内最早一批在2018~2019年进行了IND申报的企业，诸如恒润达生、艺妙神州、华道生物、重庆精准、北京马力诺、西比曼等等，目前较少看到产品在后期临床开发阶段的重大进展，大多也都是因为要投入精力克服自行打通所有CMC工艺所面临的挑战。

多年来坚持自力更生的科济生物在2022年9月完成了美国本土第一例CAR-T细胞cGMP批次的生产。相反还有为数众多的生物技术公司声势浩大的建了厂房、买了设备，但管线上长时间毫无进展。在这个资本很浮躁的时代，管线推进缓慢是一个非常致命的问题，因此，速度和时间便是选择全链条一锅端的企业需要承受的痛点，但好处便是生产制造过程有极高的确定性，便于控制成本。


三．先前端再全端

中国CGT企业的领军人几乎都是科学家，前端技术水平一流，但缺乏中后端的CMC经验。同时由于大多数企业依靠资本市场提供现金，时间紧凑，常常会在前端具备好的管线但缺乏其他实力时寻找CDMO进行合作，同时建立厂房和团队，在CDMO助其完成申报后进行技术转移，临床阶段时逐步实现自给自足。

这类运营特点的企业，规模大多在100人以下，由少数了解制造工艺的骨干负责与CDMO沟通。此种运营方式，优势是可以很好地在公司成立初期轻装上阵，快速拿到批件，提升公司价值，但最大的难点就是技术转移的可行性。

能否技术转移成功，很大程度上取决于中后端制造工艺对CDMO的价值。大体而言，CDMO的核心资产即其工艺和SOP，其价值远非一两个IND项目可以比拟，依靠外包若干项目完成技术转移并华丽转身，至少在现阶段的中国CGT行业中尚无成功案例。

运营特点的多样化，最终都指向同一个目标：让自己的产品迅速被批准上市。但在中国上市远远不够，只有在欧美市场上市，即所谓“出海”，才能为企业带来可观的收入和持续的发展。以药明巨诺和传奇生物为例，药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛，在中国市场一年的销售额只能与在国外上市的传奇生物的西达基奥仑赛一个季度的销售额持平，海外市场的收入前景可见一斑。

但出海谈何容易，在中国上市就已经够难了。回顾文章开头的CDE受理数据，总体来看，中国目前的CGT行业，由IND到BLA的成功率约为5%。然而，复星凯特、药明巨诺、南京传奇之所以能够快速走向BLA，背后均有国外成熟公司的加持。如果抛开这个因素，纯本土CGT企业自力更生由IND迈向BLA的成功率，从目前的结果来看，大约为2%。

目光转向海外，截止到2022年，除了已有产品上市的传奇，包括科济、西比曼、驯鹿&信达、亘喜、斯丹赛、星德汉、来恩等等中国CGT企业纷纷尝试了海外的临床申报，目前尚未有一家走入临床后期阶段，中国CGT企业的出海路，其漫漫而修远兮。


写在最后

药品的研发和商业化，最终都是需要活下去并实现盈利的。对于CGT行业来讲，入海做药，技术上的科学逻辑并不复杂，但想真正获批上市和产生利润，产业化道路上的种种复杂抉择，将会是所有企业必须面对的。但愿中国的CGT行业，可以做到应出海尽出海，共同提升人类福祉。