一岁的婴儿蹒跚学步、牙牙学语,但家住曼谷的赖兰-安·波林(Rylae-Ann Poulin)不行。她甚至不能抬头,夜里需要父母轮流抱着,保持直立,才能顺畅地呼吸、睡觉。这是因为赖兰-安患有一种罕见的基因疾病——AADC缺乏症。

AADC缺乏症是基因变异导致的。患者的DDC基因突变,无法制造AADC酶;AADC酶缺失,无法产生神经递质(人体内传递信息的化学物质,如多巴胺、血清素);神经递质缺失将影响神经细胞传递信息,减弱细胞活动,从而降低相应的身体机能。


AADC缺乏症病理

赖兰-安大概三个月大的时候,常常眼球上翻、肌肉紧张,进食后液体流入肺部。她的父母以为是癫痫发作,把她送入了急诊。医生认为她可能患有癫痫症或脑瘫。

那时,赖兰-安的舅舅分享了一篇介绍台湾地区AADC缺乏症患儿的脸书文章。全球约有135名儿童罹患此病,多见于台湾地区。赖兰-安的母亲生于台湾,于是她带上丈夫和女儿回台寻医。在台湾,他们得到了正确的诊断结果,并得知女儿有资格参加台湾地区一项基因治疗临床试验。

夫妇俩虽然担心脑部手术的风险,但也知道,不动手术,女儿很可能活不过四岁。

2019年11月13日是夫妻俩口中女儿的“重生日”。这天,18个月大的赖兰-安被推进了手术室。医生进行的是微创手术,用一根细管穿过头骨,将携带正常DDC基因的无害病毒注射到脑内。

“正常的DDC基因进入脑细胞,使其产生神经递质多巴胺。”美国新泽西制药公司PTC Therapeutics执行总裁斯图尔特·佩尔茨(Stuart Peltz)说。

现在,四岁的赖兰-安可以蹦蹦跳跳,跑步游泳,阅读骑马。“这些从前医生说不可能的事情,她都做到了。”赖兰-安的妈妈说。


成果与前景

赖兰-安是首批接受新疗法的病人。该疗法直接向大脑递送基因,在脑内治疗疾病。专家认为新疗法前景很好,可以治疗一些脑部疾病。

自欧洲和英国批准针对AADC缺乏症的脑内基因疗法后,赖兰-安的手术是首次治疗成功案例。制药公司PTC Therapeutics计划于今年在美国申请批准。

与此同时,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)称,美国约有30项研究正在检测脑部疾病基因疗法。其中,由俄亥俄州立大学(Ohio State University)克雷斯托夫·班凯维奇(Krystof Bankiewicz)博士、神经外科医生领导的研究正是针对AADC缺乏症,他说:“未来不可限量,我们会见证许多突破。”其他研究则针对阿尔茨海默症、帕金森综合征、亨廷顿病。

大脑是人类最复杂、神秘的部位。发展脑内基因疗法还需攻坚克难,尤其是治疗由多种基因引发的脑部疾病。不过,医学科学家称,越来越多的证据证实该疗法有效,这为治疗脑部疾病提供了新路径。

PTC制药公司称,在临床试验中,所有病人的运动和认知功能都有所改善。佩尔茨称:“部分病人终于能够站立和行走,情况越来越好。”

班凯维奇称,他的团队在NIH资助的研究中也得到了喜人的成果。约有40名病人的病情显著好转。他的手术方法更加深入,针对相关的大脑回路,在脑内另一区域进行。这就像种下一颗种子,等待它抽芽、生长。

“这种疗法真的很先进,而且这种疗法在许多患者身上都获得了成功。”吉尔·莫里斯(Jill Morris)称。他是美国国家神经疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)的项目主任,该所资助了相关研究。


挑战与希望

医学科学家称,要将基因治疗普及化、应用于更多常见脑部疾病,还需要攻克许多难题。

问题一:治疗时机。一般来说,越早接受治疗越好,因为随着病情发展很多并发症随之而来。而且成因越复杂越难治疗,像阿尔茨海默症就比其他病更难通过基因疗法干预。莫里斯解释道:“如果只有一个基因需要修正,那么我们能更精准地定位。”

问题二:递送手段。瑞安·吉尔伯特(Ryan Gilbert)是纽约伦斯勒理工学院(Rensselaer Polytechnic Institute)一名生物医学工程师,他认为,携带基因的病毒也可能出岔子,进而无差别插入遗传信息。吉尔伯特等科研人员正在研究其他递送手段,如通过信使RNA(messenger RNA,mRNA)将基因负荷(genetic payload)递送至细胞核。许多新冠疫苗也应用了信使RNA递送技术。目前,医学科学家还在探索其他无需脑部手术的脑内基因疗法。不过,这样的疗法需要在血脑屏障(脑内阻止病毒、细菌由血液进入脑组织的屏障)周围进行。

问题三:治疗成本。动辄百万的基因治疗费用大多由保险公司和政府承担。PTC制药公司的基因治疗项目Upstaza,就曾在欧洲要价三百万美元以上。

不过,制药公司称他们会努力确保患者获得需要的治疗;科研人员有信心解决现有疗法中的科学问题。“我敢说基因治疗能够应用于多种脑部疾病,” 吉尔伯特称,“以后,你将看到更多类似的技术。”

骑马的赖兰-安

赖兰-安一家希望发生在自家的奇迹有朝一日也能降临到其他与重大基因疾病抗争的家庭中。小姑娘渐渐好转,去了幼儿园,开始上芭蕾课,阅读能力达到了幼儿水平;放学后,她跑向来接她的爸爸,抱住他说“我爱你,爸爸!”。这是平常的一天,是为人父母只想要的平凡。