导读：如果能够将特定的蛋白质输送到特定的细胞类型中，将为生命科学研究以及疾病治疗提供巨大的潜力。然而，试图靶向感兴趣的细胞类型和能够将所选择的蛋白质跨细胞膜运输所带来的各种挑战使得此类工具的开发成为一项艰巨的任务。

2023年3月29日，CRISPR基因编辑先驱张锋教授及其团队在《Natrue》期刊发表了题为“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究论文。

在这项最新研究中，张锋团队通过AlphaFold辅助蛋白质设计开发了一种蛋白质递送系统——改造、利用独特的细菌“注射器”将蛋白质注射到人类细胞中。这种新型蛋白质递送方式或将改变基因治疗、癌症治疗等前沿疗法格局，具有强大的应用前景。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7


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研究背景

研究灵感来自于一些细菌天然具有的注射结构：胞外可收缩注射系统（eCIS）。这是一种类似于注射器的大分子复合物，驱动细菌用一根刺突穿过真核细胞的细胞膜，将蛋白质注射到细胞里。

一些共生细菌演化出这种递送系统侵染寄主细胞。例如昆虫致病菌发光杆菌，就会将其可收缩注射系统分泌到胞外，然后把携带的蛋白质注入昆虫细胞并将细胞杀死。然而，eCIS的活性尚未在人类细胞中得到证实，如果想要将eCIS开发为靶向递送系统，就要先阐明eCIS识别靶细胞的机制。


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研究方法

于是，张锋团队使用人工智能蛋白设计平台AlphaFold，通过氨基酸序列预测蛋白质结构，重新设计了发光杆菌的注射器，使之从靶向结合昆虫细胞改为靶向结合人类细胞。类似的，这套系统也可以学会靶向小鼠细胞。细胞实验的结果显示，经过改造，“注射器”识别人类细胞和小鼠细胞的效果接近100%。

同时，研究人员通过重新设计发光杆菌eCIS的另一部分，还能根据需要让它们装载不同的蛋白质，包括基因编辑系统的核酸酶Cas9、碱基编辑器、可以杀死癌细胞的毒素等。

最后，他们还证实了这一系统可以装载不同的蛋白质，包括 Cas9、碱基编辑器蛋白和可以杀死癌细胞的毒素，并可以将它们功能性地输送到人类细胞中。


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研究意义

综上，该研究利用天然细菌系统开发了一种适用于人类细胞和动物的新蛋白质递送方法。研究团队利用了一种来源于细菌的微小「注射器」，并借助人工智能工具AlphaFold 通过氨基酸序列预测蛋白质结构，将其改造为能够靶向结合人类细胞的分子注射装置。

这一系统为将各种蛋白质（包括用于基因编辑的蛋白质）递送到不同类型的细胞提供了一种安全有效的方式，有可能成为未来人类基因疗法和癌症疗法的有效工具。


参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05870-7