“今天我能站在这里，证明奇迹仍在发生。”

——Victoria Gray女士（首批使用CRISPR基因编辑疗法的患者之一）

近日，科学家们在伦敦齐聚一堂，参加第三届人类基因组编辑国际峰会。在会上，研究人员们公布的新成果让观众们惊叹不已。其中，一位“曾经”的患者与大家分享的亲身经历展现了基因编辑技术的神奇疗效和其具有的巨大潜力。


神奇疗法“治愈”令人绝望的遗传病

这名患者名叫维多利亚·格雷（Victoria Gray），在2019年她首次接受基因编辑疗法以前，她深受一种名叫镰状细胞贫血病的常染色体显性遗传病的困扰。这种疾病因红细胞呈镰刀状而得名，患者会出现慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致的器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象。这些症状严重影响了患者的日常活动能力，有时甚至会危及生命。在病痛的折磨下，维多利亚时常感到极度疲劳，以至于她没有多余的精力来照料自己的孩子。甚至对她来说，只会引起普通人几天不适的小感冒都是一场灾难。一想起来从前患病时的经历，维多利亚都会感到非常恐惧。

2019年，维多利亚自愿参加了一项临床试验，这项试验是美国首个尝试使用CRISPR基因编辑技术来治疗遗传性疾病的临床试验。接受治疗一年后，维多利亚的生活发生了天翻地覆的变化，已折磨她数十年的疾病消失得无影无踪——之前多少个在急诊室接受输血、服用强效止痛药的难熬夜晚仿佛是一场梦。（详情请见今日《药明康德》公众号头条文章）

今年，距离维多利亚接受治疗已经过去了近四年，她依然保持着健康，她认为她的疾病已经被完全治愈了。不过，医生仍然将对她进行为期15年的随访，以确保治疗持续有效和安全。当维多利亚在伦敦的人类基因组编辑国际峰会上讲述她如何从基因编辑疗法中获得了新生的故事时，会场上的听众都流下了眼泪。

开发治疗维多利亚女士疾病的疗法的公司Vertex Pharmaceuticals表示，这种疗法已在镰状细胞贫血病和相关疾病β地中海贫血的研究中治疗了超过75名患者，并且取得了符合预期的疗效和安全性结果。在今年的早些时候，Vertex公司向美国FDA提交了这款CRISPR基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel）的

上市申请，预计在今年就能获得FDA的批准。据估计，这可能将是世界上第一个上市的CRISPR基因编辑疗法。第一代CRISPR疗法的局限性

CRISPR技术在医学上的应用进展得非常快。这是一项在10年前才开发出来的通用的基因编辑方法，但根据哈佛大学基因编辑专家刘如谦（David Liu）博士与全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）近期分享的一份统计数据显示，目前已有50多项有关基因编辑疗法的研究正在进行中，其中的大多数（大约40项）都涉及CRISPR技术。这些研究在人类受试者中开展，治疗的疾病种类包括癌症、艾滋病、血液病等各种疾病。

对于科学家来说，CRISPR是一个非常简便的工具。它由一种切割蛋白和一个短基因序列配对而成，可以在特定位置剪断基因组。这种基因序列的作用类似于GPS，可快速移动到人体染色体中的预定位置，并且改变这种“GPS序列”非常容易。

不过，基于这种CRISPR技术的第一代CRISPR疗法（有时被称为“CRISPR 1.0”）所具有的局限性也必须被正视。尽管维多利亚的案例展示了CRISPR 1.0具有根治遗传性疾病的潜力，但这种疗法通常面临着可及性等方面的挑战。

医生治疗维多利亚时取出了她的骨髓细胞并在实验室中对其进行了编辑。但在将这些被编辑过的骨髓细胞放回维多利亚体内之前，她接受了严格的化疗以杀死剩余的骨髓细胞，好为新的细胞腾出空间。从本质上讲，这种基因编辑治疗需要进行骨髓移植，这本身就是一种考验，因为并非每个患者都能做好生理或心理上的准备。Vertex公司认为这种治疗将适用于“严重”病例。

此外，大多数研究人员使用该工具的目的是破坏DNA，从而从根本上关闭致病基因。治疗维多利亚的疗法也是通过这一机制。通过破坏特定的DNA，这种治疗解锁了维多利亚身上通常只在人类婴儿时期使用的第二个版本的血红蛋白基因，使血红细胞生产高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而能够治疗这种疾病。根据刘如谦博士的数据，目前三分之二的研究都是以这种方式在“打乱（disrupting）”基因，可能会造成潜在的风险。另一个待解决的难题是，目前科学家还无法做到让CRISPR准确到达人体内想让它去的组织或器官。


CRISPR 2.0技术诞生

目前，刘如谦博士的实验室正在研究下一代基因编辑方法。这些工具也使用CRISPR基因编辑器中的蛋白，但它的设计目的不是对DNA螺旋进行切割，而是巧妙地替换DNA上的单个碱基。这种方法被称为“单碱基编辑”。单碱基编辑无需切断DNA双链，就能够完成基因的精准编辑。如果说CRISPR-Cas9技术是修改基因组的“剪刀”，那么单碱基编辑方法就是“铅笔和橡皮”，可以擦除并重写基因中的一个字母。

西班牙国家生物技术中心的基因科学家Lluís Montoliu博士表示，这些新版本的CRISPR具有“更低的风险和更好的性能”，尽管将它们“输送到体内正确的靶细胞”仍然很困难。

在他的实验室，Montoliu博士正尝试使用单碱基编辑从出生开始治疗患白化病的小鼠。他表示，这是向新生儿可以接受的治疗迈出的一大步。此外，他还想将这种技术应用于眼睛，以矫正白化病可能导致的严重视力问题。

不过，到目前为止，将CRISPR技术应用于白化病的项目还没有被商业化。这反映了CRISPR技术目前和可预见的未来将面临的又一大难题——资源的集中倾斜。目前几乎所有正在进行的CRISPR试验针对的都是癌症或镰状细胞贫血病，还有更多遗传性疾病有待用CRISPR技术进行治疗。

不过一些科学家也正在为改善这种局面做出努力。在伦敦会议上，加州大学伯克利分校的分子与细胞生物学教授Fyodor Urnov博士就提出了这个问题，即如何对极其罕见的疾病进行基因编辑疗法的测试，包括一些非常罕见的遗传病，甚至有些疾病可能只影响一个人。

Urnov教授表示由于CRISPR技术可以应用到基因组中的任何地方，因此这种想法在科学上是可行的。Urnov教授说，现在基因编辑已经取得了初步成功，迫切需要为所有人开辟一条通往临床诊所的道路。让我们期待这项技术的进一步突破，让更多像维多利亚女士这样的患者能重获新生！