昨日，全球首个血友病B基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）获得FDA批准。Hemgenix由CSL Behring开发，使用腺相关病毒5（AAV5）载体递送表达凝血因子Ⅸ（FIX）Padua变体的基因。根据FDA新闻稿，这是首款获FDA批准用于治疗中重度至重度血友病B的基因疗法。

在这一好消息到来之际，我们注意到，随着多款基因疗法获批，近十年来基因疗法领域获得了突飞猛进的发展。那么接下来，有哪些基因疗法还将造福患者？基因疗法目前发展情况如何？本文中，药明康德（603259）内容团队梳理了全球基因疗法的管线全景，看看全球基因疗法目前及未来都有哪些进展。

注：本文讨论的基因疗法通过引入功能基因以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，包含体内基因疗法（直接将治疗基因递送到患者病患部位）和体外基因疗法（将特殊细胞例如干细胞进行基因工程改造后移植入人体），不包含寡核苷酸、CAR-T等疗法。


已上市基因疗法一览

根据公开信息，截至今年11月9日，美国、欧盟、日本共有10个基因疗法已获批（基因疗法定义见上文）。2012年Glybera获批，这是第一个基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，用于治疗脂蛋白酶缺乏症；2017年，Luxturna在美国获批，这是FDA批准的首款体内给药式基因疗法，用于治疗遗传性视网膜营养不良。此后，获批基因疗法逐渐涌现，主要集中于罕见病领域。相比于最初获批频率为几年一个基因疗法，近几年基因疗法获批频率明显加快。监管机构预测基因疗法的获批速度未来将继续加快。美国FDA预计到2025年其批准的细胞和基因疗法可达每年10-20个。

▲美国、欧盟和日本首批的基因疗法（数据截止日期：2022年11月9日；图片来源：药明康德内容团队制图）

注：本图仅纳入基因疗法首次获批事件，同一疗法在其他地区上市事件未被纳入本图。

▲美国、欧盟和日本首批的基因疗法疾病覆盖情况（数据截止日期：2022年11月9日；图片来源：药明康德内容团队制图）

注：本图仅纳入基因疗法首次获批事件，同一疗法在其他地区上市事件未被纳入本图。


全球临床基因疗法全景图

通过对全球基因疗法临床在研管线进行整理，发现截至2022年11月9日，全球共有253个疗法已进入临床阶段，其中，处于临床3期的疗法共27个，处于临床2期的疗法共148个（1/2期归入2期），处于临床1期的疗法共53个（其余疗法未披露临床阶段或已获批）。进入临床阶段基因疗法较多的公司有Genethon、AGTC、Orchard Therapeutics、Sarepta Therapeutics等，这些公司有5个或以上基因疗法进入临床阶段。

▲全球进入临床阶段在研基因疗法全景图（图片来源：药明康德内容团队制图，图中仅展示部分疗法）


基因疗法技术里程碑

基因疗法技术发展可以分为两个阶段，2010年前的基础技术奠基期和2012年之后的快速发展期。1972年，基因治疗的概念被提出后，如何将基因跨越人体各种天然屏障递送至特定的部位，以及如何将基因整合至人体本身基因组中看起来困难重重。因此，疗法技术开发过程中，基因的编辑工具以及递送工具至关重要。1984年，对于体内基因疗法至关重要的腺相关病毒（AAV）载体被开发出来。但由于基因疗法领域的安全性事件，疗法开发进入停滞期。1996年，第一代基因编辑技术ZFN被发现，此时基因编辑技术仍处于慢速发展阶段。

直到2012年，全新的基因编辑工具CRISPR的发现，为基因疗法带来了新的技术爆发里程碑。CRISPR技术的开发，使基因编辑变得简单高效，引领基因疗法进入了快速发展期。但CRISPR技术仍然存在一定的局限性，传统的CRISPR技术无法有效率地在基因组中插入长链片段或定向改变某个核苷酸。碱基编辑技术旨在精准改变患者基因组中的一个字母，代表公司包括Beam Therapeutics和Verve Therapeutics。其中，Verve Therapeutics今年7月通过单碱基编辑器治疗第一位心血管疾病患者，这是基因编辑技术用于治疗常见病迈出的重要一步。其他新型基因编辑技术如Prime Medicine的先导编辑（prime editing）技术和Tessera Therapeutics的基因书写（gene writing）技术，旨在更灵活和精准地修改DNA序列，或将大段DNA片段写入基因组。

值得注意的是，尽管基因编辑技术取得了突飞猛进的进展，但其安全性依旧是监管机构审批时的重要参考因素。在FDA今年三月份发布的针对基因编辑的指南中，提及“虽然此类产品在治疗疾病方面的潜力是显而易见的，但潜在的风险却没有得到很好的理解”。

关于基因载体的改造也一直在进行中。在AAV的基础上，科学家改造制备的重组腺相关病毒（rAAV）进一步避免了基因整合的风险，因此成为基因疗法的有效载体。但AAV存在着递送基因大小的限制，其递送基因需为4.7 kb以下。为解决这一挑战，新型载体技术在不断发展中。

非病毒载体避免了基因递送大小的限制。其中，脂质纳米颗粒（LNP）载体技术随着在mRNA疫苗中的成功应用，备受瞩目。LNP药物递送系统是由多种脂质分子组成的复杂结构，将药物分子封装在内，可避免免疫系统攻击或核酸酶的降解。但靶向递送到人体中的特定组织和细胞是这一领域的下一个挑战。大多数静脉注射的LNP会聚集到肝脏，LNP尚不能特异性地将药物递送到身体其它部位的大部分组织中。目前正在开发的新技术试图在LNP配方中加入不同生化特征的脂质，以提高递送到特定靶标器官的效率。

▲全球基因疗法技术里程碑（图片来源：药明康德内容团队制图）


基因疗法未来1年有望迎来多项积极进展

根据公开信息不完全统计，多个疗法将在未来1年内迎来临床积极进展，其中，Lumevoq、Lovotibeglogene autotemcel、CTX001有望迎来上市或上市前监管递交的好消息，其余积极进展请见下图。

▲全球基因疗法未来1年积极进展（图片来源：药明康德内容团队制图）

作为一种有望“一次治愈”的独特疗法，基因疗法自诞生之初便吸引了广泛的注意。在风风雨雨中，基因疗法已走过半个世纪，直到最近十年才迎来了其快速发展期。我们希望更多基因疗法能够早日上市，为患者带来治愈希望，未来有更多患者免受病痛之苦。