“15年前我的孩子出生时，基本上没有临床试验。虽然有学术研究，但这些成果并没有转化为临床应用。现在，我们正在探索许多不同的途径，从长远来看，这将使我们有非常多互补的方法可供使用。”

——Brett Kopelan先生，大疱性表皮松解症患者权益团体Debra的执行董事

对于年仅18岁的亚伦来说，他已经和全身的伤口打了一辈子的交道。他的皮肤非常娇嫩，日常生活中微不足道的身体活动，比如在床上翻个身都可能对他的皮肤造成伤害。正因如此，外出对于亚伦来说，并不是一件乐事，除了要担心皮肤受伤，还要忍受他人异样的目光——由于皮肤损伤，他不得不常年缠着绷带生活，这常常会引起旁人不必要的关注。

但现在，亚伦似乎已经等来了治疗他的“灵丹妙药”。几年前，他参加了一项临床试验时，医生给他身上的伤口进行了治疗，但他并不知道哪些伤口是用试验药物治疗的，哪些是用安慰剂治疗的。很快，亚伦注意到他身上的部分皮肤开始愈合，而且比以往任何时候都愈合得更快、更有效——这表明这种神秘的药物开始起效了。


从源头解决问题的创新疗法

这种让亚伦痛苦不已的怪病叫作大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB），这是一种遗传性疾病，患者由于基因突变，导致负责将皮肤层固定在一起的蛋白缺失或失常。EB患者的皮肤异常脆弱，即使是轻微的触碰也会导致水泡，从而形成持久的伤口，在严重的情况下，水泡还可能发生在身体内部（如口腔、食道、胃、肠等）。此外，体表累积的疤痕还会使患者的手指和脚趾融合在一起，并且导致感染和皮肤癌风险升高。EB患者常年生活在持续的痛苦中。

目前还没有可以治愈EB的方法，现有疗法主要集中在控制症状和预防并发症两个方面，包括伤口护理、疼痛管理和营养支持。在少数情况下，患者可能还需要接受手术来切除受损组织或解决食管狭窄等并发症。随着细胞和基因治疗技术的发展，研究人员正在寻找改善EB症状、甚至是治愈这种疾病的方法，并已取得了巨大进展——比如亚伦所接受的B-VEC疗法。

亚伦接受的疗法是由Krystal Biotech公司开发的局部外用基因疗法B-VEC，这款疗法在去年便已递交上市申请，以治疗营养不良型大疱性表皮松解症患者，美国FDA预计将在下个月决定是否批准该疗法。如果获得批准，它将成为首款外用基因疗法，也将是首个治疗皮肤病的基因疗法，它还是首款可以重复给药的基因疗法。

B-VEC（又名Vyjuvek）是一款针对导致EB的根源性遗传突变的基因疗法，它利用一种经过基因改造的无害的病毒载体，将两个具备正常功能的COL7A1基因拷贝直接递送至患者的皮肤细胞中，该基因编码产生VII型胶原蛋白（COL7），可以形成将真皮与表皮结合的锚定蛋白纤维。有了健康的COL7蛋白，患者的细胞可以帮助皮肤开始愈合，并使其不那么容易起水泡或继续开裂，从而预防二次伤害的发生。

▲B-VEC的作用机理（图片来源：Krystal Biotech公司官网）

与其他基因疗法相比，B-VEC稍有不同。首先，它是一款外用的“现货型”局部基因疗法——用注射器将药物滴在伤口上便可进行给药，无需提前在体外进行细胞改造再回输至患者体内。由于皮肤细胞更新频率很高，其他基因疗法的“一次治疗终身治愈”理念并不适用于皮肤病治疗，因此EB患者的基因治疗需要定期补充健康的基因拷贝，而B-VEC的局部外用给药方式便于进行重复给药。它对于患者生活质量的改善立竿见影。

经过初步治疗之后，亚伦通过参加该试验的扩展研究继续接受B-VEC治疗。B-VEC让他的伤口愈合了，这对于他来说意味着可以好好睡觉，不会因为伤口复裂而惊醒。不仅如此，由于无需担心腿上再出现水泡，远途行走对于亚伦来说也不再是难事。尽管他仍然缠着绷带作为保护措施，仍然偶尔会有一些伤口需要处理，但是在公共场合，人们不再用异样的眼光看着他。

回忆起治疗前的病症，亚伦说道：“以前我背上的伤口有一张纸那么大，我的背部有70%是刺痛的。现在，它已经100%愈合，我可以仰卧睡觉。我不必担心洗澡时出现疼痛和血迹。这种疗法改变了我的人生，做任何事情都变得更容易了。”


新疗法上市在即，但仍有些工作要做

在临床试验中，B-VEC的表现十分出色。一项包括31名1岁及以上患者的关键性3期试验GEM-3的数据显示，每周使用该药物治疗的伤口有67%在6个月后完全愈合，而使用安慰剂治疗的伤口只有22%完全愈合。不仅如此，用B-VEC治疗的伤口似乎也能保持更长时间的愈合，而且患者报告说疼痛也减少了。这项研究的相关结果发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》。

基于这项研究的结果，Krystal Biotech公司在去年6月提交了上市申请，美国FDA预计将在5月19日之前作出决定。

除了给药方式之外，B-VEC的递送方法也有别于市场上已有的基因疗法。由于COL7A1基因片段过大，基因疗法常用的腺相关病毒载体不再适用，因此科学家们开始寻找运载能力更强大的载体。最终，他们选择了1型单纯疱疹病毒（HSV-1），它的运载能力比腺相关病毒载体大30倍左右。通过基因工程修饰，科学家们让这款载体对人体安全有效，临床试验的积极结果，证明了该载体的可行性。

在推广B-VEC的临床应用前，还有几个问题需要解决。首先，营养不良型EB有隐性和显性两种形式，取决于患者有多少突变基因的拷贝，目前还不清楚这款疗法的适用对象是所有EB患者还是仅仅针对那些隐性EB患者——B-VEC临床试验中的绝大多数受试者是隐性患者。

此外，美国FDA在决定是否批准该疗法时还可能会考虑该疗法能否作为一种在家进行的便捷疗法——如由护士上门在家中完成治疗，这种治疗方式也是该试验的扩展部分所采用的方式。如果这种方式可行，在家治疗可以使更多的EB患者更简单、更顺利地得到治疗。

正如患者权益团体Debra的执行董事Brett Kopelan先生所说，这种疗法通常在患者清洗伤口和更换绷带时使用，这个过程可能需要花费几个小时，患者承受了巨大的痛苦，如果能在舒适的家庭环境中进行治疗会让这个过程更容易完成。Kopelan先生的女儿也是一名EB患者，在谈起女儿的护理及治疗过程时，他无奈地说“我必须每周三天折磨我的孩子，以保证她的安全。”尽管如此，在他看来，EB患者的治疗选择并不多。即使最终该疗法的批准被限制在诊所，许多EB患者仍会积极来接受治疗。

最后，专家们还需要针对B-VEC的安全性和疗效进行长期随访。除了追踪患者伤口愈合的持久性外，他们还将观察患者在长期持续接受治疗时的情况。专家们表示，反复进行基因治疗的一个潜在问题是，免疫系统可能开始识别载体并进行扑杀，从而削弱治疗效果。虽然试验中已有线索表明患者的免疫系统开始检测到病毒，但没有迹象表明身体出现了损害疗效的反应。他们分析，有可能是由于疱疹病毒载体是一种比其他病毒更隐蔽的载体，还有一种可能是直接将药物滴注到皮肤上并不像注射性基因疗法那样会引起强大的免疫反应。


未来可期

人们期待着B-VEC能尽早进入临床，让更多EB患者受益——尽早接受治疗也许会有除了促进伤口愈合之外的长期益处，比如疤痕更少、患者的手指和脚趾不发生融合等等。此外，EB患者也是某些皮肤癌的高危群体，譬如鳞状细胞癌就是营养不良型EB成人患者的主要死因。专家们也将继续观察像B-VEC这样通过恢复COL7蛋白的表达来治疗EB的基因疗法，能否防止某些EB患者出现癌变。

值得高兴的是，EB患者的治疗选择正在增多。B-VEC并不是唯一有望被用于临床治疗的EB疗法。Abeona Therapeutics的基因疗法EB-101在3期临床试验中取得了积极结果，显著改善了隐性营养不良型EB患者的大型慢性伤口的愈合与疼痛程度。该疗法把基因疗法与细胞疗法结合在一起，将COL7A1基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，再将这些工程化后的细胞送回患者体内，通过促进COL7胶原蛋白的产生来帮助患者伤口愈合。Abeona预计于2023年第2季度向美国FDA递交此疗法的生物制品许可申请。除此之外，另一家新锐公司Castle Creek Biosciences也正在开发EB疗法，该公司在去年5月获得了1.128亿美元的增持优先股融资，以支持该公司完成隐性营养不良型EB的体外候选基因疗法FCX-007的3期临床试验。同EB-101的工作原理类似，FCX-007从患者身上获取皮肤成纤维细胞后，在体外利用慢病毒载体导入表达COL7蛋白的转基因，在体外进行扩增后再将这种改造后的细胞注射到患者的局部病灶中，促进皮肤症状的缓解。

对于像Kopelan先生这样的EB患者家庭来说，同时拥有多种EB疗法的可能性凸显了在短短几年内该疾病领域所取得的巨大进展。现在，他们可以设想一个不再遥远的未来——那些出生时就患有EB的孩子能够拥有正常的寿命，不再为疼痛和残疾所束缚。

谈起EB疗法的飞跃式进展，Kopelan先生感叹说：“15年前我的孩子出生时，基本上没有临床试验。虽然有学术研究，但这些成果并没有转化为临床应用。现在，我们正在探索许多不同的途径，从长远来看，这将使我们有非常多互补的方法可供使用。”

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参考资料：

[1] A devastating skin condition could soon get its first medication, as the frontiers of gene therapy expand，Retrieved April 4th, 2023, from https://www.statnews.com/2023/04/03/epidermolysis-bullosa-bvec-krystal-gene-therapy/

[2] Epidermolysis bullosa，Retrieved April 4th, 2023, from https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/epidermolysis-bullosa/symptoms-causes/syc-20361062#:~:text=Epidermolysis%20bullosa%20(ep%2Dih%2D,of%20the%20mouth%20or%20stomach.

[3] Epidermolysis bullosa：diagnosis and treatment，Retrieved April 4th, 2023, from https://www.aad.org/public/diseases/a-z/epidermolysis-bullosa-treatment