幸福的家庭都是一样的，不幸的家庭各有各的不幸。

1986年Sharif Tabebordbar出生时，父亲Jafar已经32岁。彼时Jafar已经出现了肌肉萎缩疾病的症状，走路跌跌撞撞，经常失去平衡。没有人能回答困扰Sharif的问题：父亲得的是什么病？会遗传给自己吗？

齿轮转动，Sharif不会料到，这种神秘的疾病将会定义他未来的生活。

Sharif出生于伊朗，高中时就对生物科学十分感兴趣。高中毕业后，Sharif进入伊朗排名第一的德黑兰大学，并在四年半内相继获得了学士和硕士学位。

Sharif的博士生涯是在哈佛大学度过的。2016年，家人来到哈佛大学参加Sharif的博士毕业典礼，他趁机对父亲的基因进行了测序，但并未发现突变。分析后发现，父亲得的是一种非常罕见的遗传疾病——面肩肱型肌营养不良症（FSHD），它不是由基因突变引起的，而是由基因之间区域的突变引起的。

这也意味着，Sharif有50%的概率得到父亲的突变遗传。测序后发现，Sharif确实继承了父亲的突变，但突变的基因少了毒性DNA的最后一部分，阻止了疾病的出现，朋友说他是“不幸中的万幸”。

Sharif（左）与父亲、母亲和弟弟（右）（来源：纽约时报）

父亲所患疾病极其罕见，很多研究者不愿在此领域探索，圣山冷清，盗火者寥寥，但Sharif心中的火种却从未熄灭。

Sharif师从哈佛大学干细胞学专家Amy Wagers教授，彼时Amy Wagers实验室与遗传学“大牛”George Church实验室就基因编辑领域展开深度合作。2015年，Sharif在Science杂志以第一作者身份发表论文，这也是和George Church实验室合作的成果之一，他们共同研究了营养不良的小鼠肌肉以及肌肉干细胞的体内基因编辑方法。

来源：Science

背景知识：杜氏肌肉营养不良症（DMD）与DMD基因的突变有关，这些突变会破坏肌纤维的完整性，导致肌肉退化。研究发现，从这些突变的基因中去除一个或多个外显子可以产生一个正常的基因，进而生成一个“截短”了但仍有正常功能的蛋白质。

在这项研究中，他们开发了一种基因编辑方法，可以通过使用AAV载体，将CRISPR-Cas9内切酶、靶向突变DMD基因外显子两侧的的一对guide RNA一起递送入小鼠体内。这导致特定外显子被切除，并在递送到局部或全身后，在肌纤维、心肌细胞和肌肉干细胞中恢复了DMD基因的表达。

这项研究表明，AAV-DMD CRISPR疗法在一定程度上恢复了小鼠肌肉的功能缺陷，并在小鼠肌肉中产生了新的肌原细胞前体。

科研的魅力，在于努力之后有了成果的成就感。这也启示了Sharif，基因编辑未来有望修复DMD造成的肌肉损伤，也许父亲的疾病有救了……

博士毕业后，Sharif入职了一家开发用于治疗肌肉萎缩症的基因疗法公司。但一年后公司重组，肌肉萎缩症项目被取消。于是Sharif选择离开，加入了麻省理工学院Broad研究所。在那里，Sharif依然深耕在基因疗法领域。

一般来说，肝脏对AAV载体有较高的亲合性，所以肝脏是较早被用于基因治疗的器官。目前，基因编辑药物可以轻松地通过静脉注射进入肝细胞，但通过静脉注射靶向非肝组织仍是基因编辑药物递送载体的巨大挑战。

Sharif在蓄积希望，他想要实现基因编辑药物的肝外组织——即肌肉组织靶向性。时间来到2021年，他在Cell杂志以第一作者发表论文，宣布定向进化的AAV可以靶向肌肉组织，并实现基因编辑药物的跨物种间递送。

来源：Cell

他们开发的定向进化的AAV变体，可静脉注射到小鼠和非人类灵长类动物体内，然后以更高效、更有选择性地递送到肌肉组织中。这种经改造的AAV载体在两种遗传性肌肉疾病的小鼠模型中，都表现出比野生型AAV更强的治疗效果。且在多种近交小鼠品系、猕猴和人类肌肉细胞中都表现出稳定的递送效力。

这一发现表明，传统的、靠加大剂量才能递送到肌肉组织的基因疗法药物，有了更广阔的迭代空间。

但这一重大发现从学术成果转化成实际产品，必然要经过漫长的考验。于是Sharif选择投身产业。

2023年6月，Sharif创办的基因疗法公司宣布完成5100万美元A轮融资，公司命名为Kate Therapeutics，Kate来源于一位患有遗传性肌肉疾病的患者的名字。

Kate Therapeutics的研发平台基于Sharif前期的研究，特定变体AAV载体能将基因药物递送到特定组织（肌肉和心脏），而非传统基因药物的肝脏靶向性，如此一来，就能减少药物剂量，拓宽安全窗，得到更安全有效的基因治疗产品。

Kate Therapeutics的独特平台也吸引了制药巨头的青睐，2023年6月，Kate Therapeutics与安斯泰来就基因治疗药物KT430达成独家许可协议，KT430能靶向MTM1，来治疗X连锁肌小管肌病。

Kate Therapeutics整体管线（来源：Kate Therapeutics官网）

Kate Therapeutics研发管线还包含其他4款基因治疗药物，分别用于治疗强直性肌营养不良（DM1）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）、遗传性肌营养不良和遗传性心肌病。值得一提的是，FSHD恰好是Sharif父亲所患的疾病。

虽然5条管线目前都处于临床前阶段，未来还有很长的路要走，但Sharif像冬天就冒尖的树芽，一边冻得发抖，一边张望着春天。穿过暴雪的前提，是不被浪潮抛弃。推动命运齿轮的人，终究还是自己。

Sharif未来能帮助多少病人，我们不得而知，但时代需要的，就是这种为了理想而奋斗的平凡人。Kate Therapeutics的愿景是：

New Hope for Patients with Muscle and Heart Disease（肌肉和心脏病患者的新希望）

为所有患者带来新希望，也是每一个义无反顾加入医药行业的“我们”的共同愿景吧……

- 参考资料 -

[1]https://www.nytimes.com/2021/11/04/health/sharif-tabebordbar-gene-therapy.html

[2]In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Mohammadsharif Tabebordbar et al. Science（2015）

[3]Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species. Mohammadsharif Tabebordbar et al. Cell（2019）