研究人员使用表观遗传学来研究调节记忆基因活性的机制，这可能与阿尔茨海默病等疾病有关。这一发现扩展了科学家对中枢神经系统的认识。

圣保罗研究基金会


4月18日消息

已知 PKMzeta （一种蛋白激酶）与长期记忆形成相关。神经系统疾病，如阿尔茨海默病，以及抑郁症和衰老，都与大脑中这种蛋白质水平的降低有关。巴西和美国的研究人员现在发现了一种有助于解释这种联系的机制，并可能为未来的医学创新铺平道路。他们的研究发表在《生物化学与生物物理学学报 (BBA) -基因调控机制》（Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms）杂志上。

研究于2023年3月1日发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA)—Gene Regulatory Mechanisms》（最新影响因子：6.304）杂志上

为了理解这一机制，研究人员使用了表观遗传学技术，这是一门研究环境刺激如何在不改变 DNA 序列的情况下激活或抑制基因表达的科学。研究人员经常使用的一种表观遗传学技术是通过 DNA 甲基化进行基因沉默，在这种技术中，甲基被添加到基因的特定部分，以阻止其转录。例如，一个基因的 DNA 序列的甲基化可能会关闭该基因，使其不能产生蛋白质。

在这篇文章中，作者回忆道，在中枢神经系统中，蛋白 CREB1 （真核细胞转录因子）通常与基因 PKMzeta 的一个部分结合，从而表达相同名称的蛋白。然而，研究表明，该基因片段的超甲基化导致蛋白 PKMzeta 水平显著降低。

“我们的分析揭示了 DNA 甲基化调节了这种基因的表达，这种基因在几种病理中起作用，”该研究论文的通讯作者、巴西圣保罗大学（University of São Paulo，USP）化学研究所的教授 Deborah Schechtman 说，“我相信，当基础科学做得很好，它会为药物开发和先进疗法提供重要的信息。”


DNA内部

文章的第一作者、圣保罗大学化学研究所生物化学博士生 Dimitrius Pramio 描述了研究中使用的材料，其中一些材料是通过与耶鲁大学（Yale University）和 SUNY 上州医科大学（Upstate Medical University）的合作获得的。他说：“这些材料包括数据库、从病人身上分离出来的或在实验室里改造过的人类细胞，以及动物细胞。”

使用干扰 DNA 甲基化的药物和基因编辑技术 CRISPR，进行了几项测试，以观察基因 PKMzeta 的甲基化是否会导致其产生的蛋白质水平下降。在这种情况下，对基因 PKMzeta 的改变阻止了蛋白质 CREB1 的正确结合。“蛋白 PKMzeta 的产量确实因此下降了，” Schechtman 说。

结果证实，该基因需要 CREB1 来触发蛋白 PKMzeta 的产生，DNA甲基化解释了该蛋白水平的下降。

作者还分析了中枢神经系统中其他基因的作用，以了解它们是否受到阻止 CREB1 结合的 DNA 超甲基化过程的抑制。“我们想知道这一过程是否在全局范围内发生，” Schechtman 说。

如果除了 PKMzeta 之外的其他基因的表达受到这种 DNA 甲基化模式的影响，它一定与可能与病理学相关的脑改变特别相关，作者表明该机制不限于蛋白 PKMzeta。


后续步骤

这项研究提出了几个进一步研究的方向。一种是分析受抑制 CREB1 结合的 DNA 甲基化过程影响的其他基因，目的是了解它们在机体中发挥的作用，以及它们与疾病的可能联系。

另一种可能性是试图了解蛋白 PKMzeta 在中枢神经系统中的实际作用。“我们知道它与记忆有关，但具体是如何工作的呢？这是一个相关的问题，” Schechtman 说。

对于 Pramio 来说，在更精确的模型中测试机制也很重要。例如，可以分析特定的大脑区域，就像阿尔茨海默病和抑郁症等疾病的动物模型一样。“其他研究表明，在抑郁症动物模型中使用某些抗抑郁药物可以恢复被抑制的 PKMzeta 基因的表达，但他们没有调查 DNA 甲基化，”他说。

也可以检查其他疾病。例如，Schechtman 正在研究慢性疼痛，由于 PKMzeta 基因参与了神经元的突触重塑，因此它有可能与这些疾病有关。“这项研究提出了许多问题和假设，”她说。

Pramio 表示，这些研究领域的进展可能有助于未来新治疗方法的开发，鉴于这些疾病给医生带来的挑战，这对于抑郁症和阿尔茨海默病尤为重要。

创立于1934年的巴西圣保罗大学


参考文献

Source：Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo

Study describes mechanism that regulates activity of memory gene

Reference：

Dimitrius Tansini Pramio et al, DNA methylation of the promoter region at the CREB1 binding site is a mechanism for the epigenetic regulation of brain-specific PKMζ, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)—Gene Regulatory Mechanisms (2023). DOI: 10.1016/j.bbagrm.2023.194909