近年来,基因治疗一直是头条新闻,部分原因是生物技术的快速发展使医生能够进行此类治疗。从广义上讲,基因疗法是通过调整细胞DNA的内容或表达来治疗或预防疾病的技术,通常是用功能基因替换有缺陷的基因。

“基因治疗”一词有时会与有关 mRNA 疫苗的错误信息一起出现,其中包括辉瑞和莫德纳 COVID-19 疫苗。这些疫苗含有mRNA,这是DNA的遗传表亲,可促使细胞制造冠状病毒的“刺突蛋白”。疫苗不会改变细胞的DNA,在产生尖峰后,细胞会分解大部分mRNA。其他COVID-19疫苗包括阿斯利康和强生公司生产的病毒载体疫苗,这些疫苗将DNA输送到细胞中,使它们产生刺突蛋白。使用mRNA或病毒载体疫苗的指令制造刺突蛋白的细胞是免疫系统的靶标练习,因此它们不会停留很长时间。这与基因疗法非常非常不同,基因疗法旨在长期改变细胞的功能。

让我们深入了解基因治疗到底是什么,解决一些常见问题。


什么是基因治疗,它对你的DNA有什么作用?

DNA是存储遗传信息的分子,基因是细胞用来制造特定产品(例如蛋白质)的遗传信息片段。DNA位于细胞核内,在那里它被包装成染色体,也在线粒体内,线粒体是位于细胞核外的“发电厂”细胞器。

虽然有朝一日可以通过基因疗法治愈线粒体疾病,但目前,术语基因治疗是指针对核基因的治疗 - 细胞核内23对染色体上的基因。

染色体内的DNA插图,然后在细胞核内。(图片来源:BSIP/UIG via Getty Images)

传统上,基因治疗是指“敲除”功能失调的基因或将工作基因的副本添加到细胞核以改善细胞功能的过程。基因治疗目前针对的疾病是由一个基因或最多几个基因的问题引起的,而不是那些涉及许多基因的疾病。

然而,基因治疗领域现在正在扩大,包括那些并不都属于敲除坏基因或添加好基因的经典类别的策略。例如,Sangamo Therapeutics的研究人员正在开发治疗帕金森病,阿尔茨海默氏症和亨廷顿病的遗传技术,这些技术通过增强或抑制特定基因的活性来起作用。

虽然治疗可能会将基因添加到身体细胞,敲除基因或以某种方式改变基因的功能,但每种基因疗法都是针对特定身体组织的细胞。因此,当科学家和医生谈论基因疗法对DNA的作用时,他们并不是在谈论体内的所有DNA,而只是在谈论其中的一部分。


基因治疗如何工作?

基因治疗可以是离体的,也可以是体内的。

离体基因疗法意味着将细胞从体内取出,处理然后返回体内。这是用于治疗血细胞遗传疾病的方法,因为骨髓可以从患者身上收获,来自骨髓的干细胞可以用基因疗法治疗 - 例如,提供缺失或不能正常工作的基因 - 并且转化的细胞可以注入患者体内。

基因治疗可以涉及将基因插入个体的细胞和组织中以治疗疾病。该图显示了离体基因治疗的一个例子。(图片来源:Aldona Griskeviciene via Alamy Stock Photo)

体内基因治疗是指基因治疗本身被注射或注入人体。这可以通过直接注射到需要基因治疗的解剖部位(一个常见的例子是眼睛的视网膜),或者它可以意味着注射或输注必须移动到需要它的身体组织的遗传有效载荷。

在离体和体内基因治疗中,遗传有效载荷在递送到细胞或体内之前被包装在一个称为载体的容器中。其中一种载体是腺相关病毒(AAV)。这是一组存在于自然界中的病毒,但它们的常规基因已被移除并被遗传有效载荷取代,将它们转化为基因治疗载体。


基因治疗安全吗?

AAV多年来一直用于提供基因治疗,因为它具有良好的安全记录。与几十年前用作载体的其他病毒相比,当基因治疗刚刚开始时,它不太可能引起危险的免疫反应。此外,将遗传有效载荷包装在AAV载体内允许注射或注入基因疗法到达需要的特定身体组织。这是因为有许多类型的AAV,并且某些类型被某些组织或器官吸引。因此,例如,如果遗传有效载荷需要到达肝细胞,则可以将其包装成一种喜欢进入肝脏的AAV。

在1989年开始的基因治疗的早期,研究人员使用逆转录病毒作为载体。这些病毒将遗传有效载荷直接传递到患者的核染色体中。然而,有人担心这种将新DNA整合到染色体中可能会导致导致癌症的变化。(在新选项卡中打开),因此该策略最初被放弃了。(最近,科学家成功地将逆转录病毒用于实验性基因疗法,而不会引起癌症;例如,基于逆转录病毒的疗法被用于治疗患有“泡泡男孩病”的婴儿。)

基因治疗界的研究人员已经不再使用逆转录病毒,而是转向腺病毒。(图片来源:seksan Mongkhonkhamsao via Getty Images)

在远离逆转录病毒之后,研究人员转向腺病毒,它提供了将遗传有效载荷作为表观体传递的优势 - 一段DNA在细胞核内作为基因发挥作用,但仍然是与染色体分离的实体。通过这项创新,患癌症的风险极低,但腺病毒载体以非常强大的方式刺激免疫系统。1999年,携带腺病毒的基因疗法的免疫反应导致18岁的杰西·格尔辛格(Jesse Gelsinger)去世,(在新选项卡中打开)谁自愿参加临床试验。

Gelsinger的死震惊了基因治疗界,使该领域停滞了数年,但目前多年来出现的基于AAV的基因疗法并不危险。然而,它们往往很昂贵,成功率各不相同,因此它们通常被用作越来越多的遗传疾病的最后手段。


目前用基因疗法治疗哪些疾病?

基因治疗可以治疗某些血液疾病,例如血友病 A、血友病 B、镰状细胞病,截至 2022 年,β 地中海贫血.这些疾病的共同点是,问题归结为一个基因。这使得β地中海贫血和镰状细胞病成为离体基因疗法的少数成果,涉及去除和修饰骨髓干细胞,而血友病A和血友病B则用靶向肝细胞的体内基因疗法治疗。也就是说,这些血液疾病还有其他治疗方法,因此基因治疗更像是最后的手段。

许多酶缺乏症也归结为一个需要替换的坏基因。根据波士顿儿童医院的说法,导致脂肪酸在大脑中积聚的脑肾上腺脑白质营养不良是一种可以用基因疗法治疗的疾病(.CAR T细胞疗法被批准用于某些癌症,涉及去除和修饰患者的免疫细胞,被称为“基于细胞的基因疗法”。

基因治疗也可用于治疗遗传性视网膜疾病,其他治疗方法没有用。


哪些基因疗法正在开发中?

基因治疗的另一组靶点是神经系统疾病。

“我们正处于神经科学的一个非凡时期,正在开发针对遗传形式的神经系统疾病的治疗方法,”Merit Cudkowicz博士,麻省总医院神经病学主任和哈佛医学院教授告诉Live Science。

例如,正在开发基因疗法来治疗一对称为Tay-Sachs病和Sandhoff病的遗传疾病。这两种情况都是由称为溶酶体的细胞器填充的称为神经节苷脂的脂肪样分子引起的。这些疾病的影响包括延迟达到发育里程碑、丧失先前获得的技能、僵硬、失明、虚弱和缺乏与最终瘫痪的协调。出生时患有泰-萨克斯病和桑德霍夫病的儿童通常不会超过 2 至 5 岁。

CRISPR基因编辑是一种强大的DNA修饰技术,有朝一日可能用于基因治疗。以下是CRISPR基因编辑如何工作的简化细分。(图片来源:ttsz via Getty Images)

“Tay-Sachs和Sandhoff没有常规的产前或新生儿测试,因为没有任何可用的治疗方法,”Jagdeep Walia博士说。,临床遗传学家,加拿大安大略省儿科系和金斯敦健康科学中心和皇后大学医学遗传学部主任。瓦利亚正在开发一种基因疗法,旨在取代十六进制A的基因,这种酶在这些儿童中缺乏。到目前为止,该治疗在动物模型中显示出良好的疗效和安全性,但仍需要在人类患者中进行测试。

在基因治疗方面,由于包括CRISPR基因编辑在内的新技术发展,未来看起来充满希望。这是一种非常强大的技术,用于剪切DNA分子的一部分,甚至粘贴新部分 - 类似于您在文字处理应用程序中对文本所做的操作。CRISPR不是科学家用来编辑DNA的第一种方法,但它比其他技术更通用。它还没有完全准备好进行体内染色体操作,但它正在呈指数级发展。

也许更接近地平线的是将更大的遗传有效载荷输送到细胞中的前景。AAV载体的一大缺点是每个病毒颗粒只能携带少量DNA,但最近的研究表明,一种不同类型的病毒,称为巨细胞病毒,可以适应携带基因疗法。有效载荷比 AAV 大得多。这不仅有朝一日可能会将基因治疗扩展到更多需要比AAV可以携带的更大基因的疾病,而且还可以使多个基因在单一疗法中传递。