什么是基因DNA甲基化?是怎么形成的?
DNA甲基化(英文名:DNA methylation)为DNA化学修饰的一种形式,能在不改变DNA序列的前提下,改变遗传表现。DNA甲基化可能使基因沉默化,进而使其失去功能,导致癌症的发生,这也是无数科学家研究基因甲基化的意义。
DNA甲基化的意义
在哺乳动物胚胎发育过程中,受精卵是高度去甲基化的状态,全能性最高,随着受精卵细胞分裂和分化的进行,不同的细胞逐渐进行不同基因的甲基化,调控细胞往不同的方向分化。
克隆动物不容易成功或通常有一定的缺陷,与体细胞基因组没有完全去甲基化有关,造成胚胎发育过程中,基因组甲基化不正常。
DNA甲基化的形成
基因组上DNA甲基化表观遗传标记的从头建立或发生、维持和去除涉及了不同的作用机制。在模式植物拟南芥中的研究表明,所有三种序列环境下(CG、CHG和CHH)胞嘧啶DNA甲基化的从头建立或发生均是通过结构域重排甲基转移酶2( DRM2)催化完成。之后,CG和CHG序列的甲基化主要通过DNA的半保留复制途径来维持,并需要相应的DNA甲基转移酶来催化。其中,甲基转移酶1(MET1)主要维持CG序列的甲基化,而染色质甲基化酶3(CMT3)主要参与维持CHG序列的甲基化。然而,CHH甲基化的建立和维持与CG和CHG甲基化的识别机制不同,它主要通过RNA介导的DNA甲基化(RNA-directed DNA methylation, RdDM)途径来实现。
DNA甲基化分类
DNA甲基化反应分为2种类型,一种是2条链均未甲基化的DNA被甲基化,称为从头甲基化。简单的说就是胚胎发育时,在基因选择性表达的过程中,对一些需要关闭表达的基因进行从头甲基化。而—些容易受环境影响的基因,在受到内外环境的影响下,会发生从头甲基化。
另一种是双链DNA的其中一条链已存在甲基化,另一条未甲基化的链被甲基化,这种类型称为保留甲基化(maintenance methylation)。
DNA甲基化与肿瘤的关系
甲基化状态的改变是引起肿瘤的一个重要因素,这种变化包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高,从而导致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达)和抑癌基因的不表达。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活,则发生癌症的机率提高,例如:胰岛素样生长因子-2(IGF-2)基因印记丢失导致多种肿瘤的发生。
目前肿瘤甲基化的研究主要集中在抑癌基因,这是因为人们发现肿瘤的发生可能与抑癌基因启动子区的CpG岛甲基化造成抑癌基因关闭有关。由于CpG岛的局部高度甲基化早于细胞的恶性增生,因此甲基化的诊断可以用于肿瘤发生的早期预测,而且全基因组的低甲基化也随着肿瘤发生而出现,并且其随着肿瘤恶性度的增加而显著,因此基因甲基化的检测可用于肿瘤的分级。
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