受最近批准的鼓舞，基因治疗领域面临着关键的一年，可能会带来新的治疗方法，也会带来更多的挑战。

在3月底之前的某个时候，一名患有遗传性血液疾病β地中海贫血的患者将接受含有数亿个自身干细胞的输注。这些细胞将被运输到一个药物制造设施里，在那里，它们将配备有能够修复患者病情的改良基因，然后再被输回病人体内。

预计今年8月FDA会批准一种被称为Zynteglo的基因疗法，预期中的输注将是该疗法的首次商业应用。这种疗法是生物技术公司蓝鸟生物(Bluebird bio)十多年研究的结果。它的批准为蓝鸟和更广泛的基因治疗领域提供了真实验证案例，在过去两年里，该领域一直在安全问题、临床和监管方面遭遇挫折。

Zynteglo的批准，以及FDA在9月和11月的另外两项批准，将让基因治疗开发者们可以走的更远。

不过，这一过程仍在继续，今年该领域的公司将面临五大问题：


1、批准会带来商业上的成功吗?

最近批准的三种基因疗法——Zynteglo、蓝鸟公司的Skysona和CSL公司的Hemgenix——比FDA 前5年批准的还多一种。

更多的公司将很快跟进。行业组织再生医学联盟(ARM)预测，2023年可能会为美国市场带来至少五种罕见疾病的基因疗法，包括治疗镰状细胞病、杜氏肌营养不良症和血友病A的潜在新疗法。

基因疗法开发商Avrobio的首席执行官杰夫·麦凯(Geoff MacKay)将2023年的关键主题描述为“商业可行性”。他在一封电子邮件中补充说:“我们正处于基因治疗的转折点，有真实的数据、真实的里程碑和真实患者的生活改变作为支撑。”

蓝鸟和CSL都将他们的疗法定价为数百万美元，理由是它们有望为患者带来多年的益处。到目前为止，保险公司似乎并没有强烈的反对，但当有问题的基因疗法影响到更多人时，情况可能会改变。

他们还需要证明，他们能够可靠地生产出在临床试验中仅用于大量患者的大规模治疗方法。


2、FDA能否快速招人以保持在这个不断增长的领域的领先地位?

在即将获得美国批准的基因疗法给FDA带来了很多工作量，它必须在临床试验开始时进行权衡，并在整个开发过程中为公司提供定期咨询。

然而，该机构将得到增援，在与制药商达成新的用户费用协议后，招聘人数将按计划增加。生物制剂评估与研究中心(CBER)在未来两个财政年度将增加近200名新员工。

今年1月，在旧金山举行的摩根大通医疗保健大会(J.P. Morgan Healthcare Conference)上，FDA局长罗伯特•卡利夫(Robert Califf)对投资者和行业专业人士说:“这将是FDA重点关注的一个大领域。”“CBER的预算有了很大的增长，可以雇佣很多人。”

此外，FDA将专门负责基因治疗的部门——治疗产品办公室（OTP)——提升到“超级办公室”的地位，赋予其更多的自主权和权威。


3、基因治疗创业公司在长期低迷中会如何发展?

基因药物公司也未能幸免于去年生物技术市场的逆转，在2022年期间，十多家细胞和基因治疗专家被迫裁员。这其中包括相对较大和成熟的公司，如BioMarin Pharmaceutical和Bluebird，以及Passage Bio和Tasyha Gene Therapies等备受瞩目的初创公司。

由于今年的财务前景不确定，该行业可能会出现更多的整合，特别是考虑到许多基因治疗生物技术公司在市场更有利时经常吹捧扩张的产品线管道。以Taysha为例，它曾经列出了18个项目，并宣称计划每两到三年推出一款产品。

“这些数据最终会拉动公开市场投融资，但这可能需要很长时间，”他写道。“在那之前，严峻的融资环境将刺激更多的重组、整合、管道重新排序、并购、市场退市，不幸的是，还有破产。”


4、最近的临床研究表明FDA对基因编辑的看法是什么?

如果一切按计划进行，2023年FDA将首次批准CRISPR基因编辑药物。CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals目前预计将在3月底前完成向该机构提交申请，可能会在今年晚些时候得到监管机构的相应决定。

CRISPR和Vertex的药物是针对镰状细胞和地中海贫血症而开发的，它建立在干细胞移植的悠久历史上，使用基因编辑技术在实验室或体外修改患者自己的干细胞基因。

开发人员已经在迅速探索直接在体内或活体内进行基因编辑。例如，Intellia Therapeutics已经报告了CRISPR药物在体内用于治疗两种罕见遗传疾病的临床试验结果。

但在美国，当涉及到体内基因编辑时，FDA有一些谨慎的迹象。例如，FDA搁置了Verve Therapeutics的一项研究，该研究在体内使用了一种基于CRISPR的最新基因编辑技术。

在编辑基因时，安全性是最重要的考虑因素，这既是因为理论上可能对DNA进行脱靶改变，也是因为这种改变的持久性。

不过，这种慢慢来的方法与美国以外的地方形成了一定的对比。Intellia正在美国进行研究，Verve已经开始对其药物进行人体试验。


5、这种商业模式是否适用于极端罕见的情况?

基因疗法开发人员针对的许多遗传疾病并不常见，在一个特定国家影响数千或数百人。另一些则更为罕见，只在几十个人或甚至只有一两个人身上发现——这种情况有时被称为“n of one”疾病。

对于其中许多疾病，基因药物的前景是巨大的。例如，对几种类型的严重联合免疫缺陷的治疗是可以治愈的。

如果公司需要花更多的钱来收集所需的证据，而且只能治疗少数患者，那么即使是能够为治疗定价数百万美元，开发相关基因疗法的前景也可能是不够的。

“我们找不到足够多的慈善组织来为成百上千种需要解决的不同疾病的基因疗法买单，”FDA CBER负责人彼得·马克斯(Peter Marks)在10月份的一次会议上说。

与此同时，蓝鸟新批准的Skysona基因疗法每年只能治疗10名儿童罕见脑部疾病患者。