心血管疾病被称为健康第一杀手，是造成全世界死亡和残疾的首要原因。当发生心肌梗塞、缺血性卒中等常见问题，由于一定时间的缺氧，恢复血流供应后，缺血组织损伤会迅速加重，很容易导致心肌细胞死亡，影响心脏的正常功能。

在顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，美国得克萨斯大学西南医学中心的研究团队创新性地利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，通过靶向有害信号通路，保护小鼠发生缺血再灌注损伤，在心肌梗塞后快速修复心脏损伤。

基因编辑技术问世以来，已经为治疗罕见遗传性疾病提供了令人瞩目的希望。以CRISPR-Cas9系统为代表的基因编辑策略，通过靶向特定的基因突变进行纠正，防止致病基因引起疾病发作，具有一次治疗就实现长期功能性治愈的优势。

不过，CRISPR基因编辑在临床上的应用场景还不止是治疗罕见遗传疾病，科学家们希望这种创新技术可以造福更多常见病患者，例如治疗卒中、心肌梗塞、心衰等一系列心血管疾病。

在此次发表的研究中，科研团队展示的CRISPR-Cas9基因编辑疗法，靶向的是一种编码钙调蛋白依赖性蛋白激酶CaMKII的基因CaMKIIδ。这种蛋白激酶的慢性过度激活是一系列心脏病引起缺血再灌注损伤的关键原因，因此抑制这种蛋白激酶被看作治疗心脏病的一种潜在策略。但用通常的CaMKII激酶抑制剂进行治疗却遇到一些麻烦，例如可能抑制其他离子通道或蛋白激酶，或者影响心脏以外其他组织中的CaMKII从而导致副作用。

对分子机制的研究发现，蛋白激酶CaMKII的过度活化关键在于其甲硫氨酸残基的氧化。因此，这支研究团队设想出一种策略，通过CRISPR-Cas9腺嘌呤碱基编辑，靶向消除心肌细胞中CaMIIδ基因的氧化活化位点，从而更有针对性地避免心肌发生缺血再灌注损伤。

▲使用碱基编辑消除CaMKIIδ氧化活化位点以避免心脏发生缺血再灌注损伤（图片来源：参考资料[1]）

研究人员首先在人类诱导多能干细胞分化产生的心肌细胞中证明，编辑CaMIIδ基因可以消除对氧化敏感的甲硫氨酸残基，防止缺血再灌注损伤。

随后，小鼠缺血再灌注损伤模型的结果进一步确认，以注射方式递送这种基因编辑疗法可以保护动物的心脏。更重要的是，在缺血再灌注损伤发生之后不久接受这种基因编辑疗法，小鼠严重损害的心脏能够得到修复，恢复功能，这一结果意味着，在心肌梗死等问题发作以后进行干预，可能还为时不晚。

▲心肌缺血再灌注损伤模型小鼠接受基因编辑疗法后得以改善心肌功能（图片来源：参考资料[1]）

《科学》杂志总结说，上述研究结果展示了基因编辑或可为治疗心脏病提供一种先进的永久性策略，甚至可以为心脏病发作后即刻修复心脏损伤带来新的干预措施。


参考资料

[1] Simon Lebek et al., Ablation of CaMKIId oxidation by CRISPR-Cas9 base editing as a therapy for cardiac disease. Science (2023) Doi: 10.1126/science.ade1105

[2] CRISPR-Cas9 gene editing for cardiac protection. Retrieve Jan. 13, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/976006