胆道系统恶性肿瘤 (BTC) 是一类起源于胆道上皮细胞、恶性程度极高的肿瘤性疾病；BTC发病率较低，约占消化道恶性肿瘤的3%，是仅次于肝细胞癌的第二大肝胆恶性肿瘤[1]。绝大多数BTC患者在明确诊断时已进入晚期阶段而无法进行手术干预，未经治疗的中位总生存期（OS）为3~6个月，五年生存率为5%~10%[2]。目前，包括化疗、靶向治疗等在内的多种辅助治疗手段被运用于晚期BTC患者的系统治疗中，但疗效大多欠佳，即便是采用吉西他滨、顺铂等一线标准用药的晚期BTC患者中位OS仍不足10个月[3]。因此，探索新的有效的治疗方式对BTC的治疗十分重要。

近年来，免疫疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝细胞癌等多种肿瘤的系统治疗中显现出了良好的效果。随着人们对免疫微环境的深入研究，BTC也存在明显免疫抑制状态，这为BTC的系统治疗提供了新的思路和启示。TOPAZ-1研究应运而生，其以PD-L1单抗联合化疗取得了突破性数据。


回顾TOPAZ-1研究结果，

OS具有显著的统计学差异

TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合标准化疗对比单独化疗作为晚期BTC一线治疗的疗效和安全性。研究的主要终点是OS。该研究纳入了肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌患者，且亚裔患者超过一半。

研究共入组了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上更新的OS结果显示[4]，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达到12.9个月，相比安慰剂联合化疗组（11.3个月）显著延长1.6个月，降低死亡风险24%（HR=0.76,95%CI：0.64-0.91）。KM生存曲线在6个月时出现分离，同时具有长拖尾效应，提示接受度伐利尤单抗联合化疗能为BTC患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。度伐利尤单抗联合化疗组23.6%的患者在两年后仍然存活，而安慰剂联合化疗组的这一比例仅为11.5%。

图1. TOPAZ-1研究度伐利尤单抗联合标准化疗vs单独化疗的OS

2022年美国临床肿瘤学会 (ASCO)年会进一步报道了TOPAZ-1不同地区患者亚组数据[5]，随访的OS区域亚组数据提示亚洲患者的HR最低，为0.72。和全球12.8个月的OS数据相比，亚洲人群OS数值的提升幅度最大，为13.6个月 vs. 11.6个月。

图2. TOPAZ-1研究的OS区域亚组分析


突变状态对疗效结果的影响：

无论是否变异，整体呈获益趋势

BTC具有高度异质性的基因组突变和肿瘤微环境，研究者发现了七个与BTC治疗应答相关的致癌驱动基因的共突变谱：IDH1/2、FGFR2、ERBB2、BRAF、MDM2、BRCA1/2、MET和KRASG12C[6]。2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2022）公布了TOPAZ-1研究的最新数据[7]，提示了突变状态对免疫治疗结果的影响。

该研究共有441例（占所有分析集的64%，441/685）生物标志物可评估的患者。9p21染色体上的TP53、CDKN2A/CDKN2B/MTAP，以及KRAS和ARID1A是最常见的突变基因。对于具有临床可操作的突变或野生型基因患病率>3%的患者，度伐利尤单抗联合标准化疗组对比安慰剂联合化疗组的OS风险比（见图3）。除了ERBB2突变、ARID1A突变，对于其他所有临床可操作的突变亚型，HR<1。

图3. TOPAZ-1研究基因组变异对总生存期的影响

无论携带野生还是变异的基因型受试者，度伐利尤单抗对比安慰剂都能看到相似的OS获益。尽管患者数量较少且置信区间较宽，但具有临床可操作突变（IDH1、BRAF和BRCA1/2突变、FGFR2重排）的患者似乎均能从度伐利尤单抗联合标准化疗中获益。目前尚不清楚ERBB2扩增是否与该人群的疗效结局相关；样本量有限，正在进行分析以继续了解该亚组的结局。

针对临床可靶向治疗的基因组变异对客观缓解率的影响，在分析的大多数亚组中，无论是野生型还是突变型，度伐利尤单抗联合化疗组获得了更高数值的客观缓解率（ORR）。以BRCA突变、BRAF突变和FGFR2重排为例，针对BRCA突变型患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为73%和50%；针对BRCA野生型患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为28%和18%。针对BRAF突变型患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为38%和25%；针对BRAF野生型患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为30%和19%。针对FGFR2重排患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为50%和27%；针对FGFR2野生型患者，度伐利尤单抗联合化疗组与单独化疗组的ORR分别为30%和19%。

图4. TOPAZ-1研究中携带临床中可靶向治疗的突变患者的ORR

从数据来看，度伐利尤单抗的加入，对KRAS突变，BRCA突变，BRAF突变，以及FGFR2重排都能带来获益。或许未来在FGFR2上，胆道肿瘤领域度伐利尤单抗联合治疗也有望实现突破。


BTC治疗新时代已然开启，

未来更多探索值得期待

TOPAZ-1研究是全球首个显著提升晚期BTC患者OS获益的国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示对比标准化疗，度伐利尤单抗联合化疗可带来显著的生存获益，且安全性良好。亚组分析显示，亚洲患者也能从度伐利尤单抗联合化疗的治疗中获益，该方案对携带发生率较高、临床有针对靶点治疗的基因组变异的受试者有效。TOPAZ-1研究为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破，改变了BTC系统治疗方案有限的窘迫现状，开启了该领域釆用免疫联合方案一线治疗的新时代。

随着精准医学时代的到来以及从分子层面对BTC的深入认识，针对不同人群、不同亚型的 BTC 患者选择特异性治疗方案是未来免疫疗法的关键所在。如何提高抗肿瘤免疫反应的杀伤效率、降低临床毒副反应等问题仍值得深入研究。而多种免疫疗法联合运用或者免疫疗法联合化疗、靶向治疗等多种治疗方式是否具有协同作用亦是未来的研究重点。


参考文献：

[1] 朱行伍,邱麦轩,李静.晚期胆道系统恶性肿瘤的免疫治疗进展[J].临床外科杂志,2022,30(11):1098-1100.

[2]甄自力,沈哲民,孙培龙.胆道系统恶性肿瘤免疫治疗的研究进展及展望[J].中国免疫学杂志,2021,37(22):2766-2770.

[3]罗奎,孙航,吴传新.胆道癌免疫疗法的现状及展望[J].临床肝胆病杂志,2019,35(12):2837-2840.

[4]Do-Youn Oh,et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1

study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and

cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.

[5] 2022 ASCO 4075

[6] Kendre G, Murugesan K, Brummer T, et al. Charting co-mutation patterns associated with actionable drivers in intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2022 Dec 14:S0168-8278(22)03328-1.

[7] J.W. Valle, et al. 68O - Impact of mutation status on efficacy outcomes in TOPAZ-1: A phase III study of durvalumab (D) or placebo (PBO) plus gemcitabine and cisplatin (+GC) in advanced biliary tract cancer (BTC). ESMO Asia Congress 2022. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1454-S1484.