“体内基因编辑还是一个蓝海，在疗效上和治疗成本方面有巨大优势，而且体内基因编辑既适用于罕见病又适用于常见病，市场潜力极大。”锐正基因创始人王永忠博士说。


CRISPR基因编辑近期好消息频传。

Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy在英国获有条件上市批准。该产品对来自患者的造血干细胞进行体外编辑，可用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病伴复发性血管闭塞危象，及无法获得人类白细胞抗原匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血患者。

体内基因编辑也有新的临床数据公布。Verve Therapeutics在继Intellia Therapeutics之后，公布了公司首个CRISPR体内碱基编辑疗法VERVE-101的初步人体试验数据，目标适应症是杂合子家族性高胆固醇血症治疗。

国内的基因编辑领域也有相应进展。锐正基因用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变的ART001，最新的人体研究数据表明，所有受试者安全性良好，未观察到脱靶情况，可将患者体内致病蛋白清除90%以上。接受研发客采访的锐正基因创始人王永忠博士特别提到，非病毒载体体内基因编辑产品有望在多种疾病上实现终身一次用药，且这类产品生产成本低廉，制备过程无需使用病毒和细胞，将显著节省医疗支出。


两年完成技术向人体研究转化

锐正基因的ART001，是国内首个取得人体研究数据的非病毒载体递送CRISPR体内基因编辑疗法。事实上，锐正基因成立至今才刚满两年，ART001在IIT研究筹备阶段又恰逢新冠病毒流行期。

按照ICH的要求，借鉴“第一性原理”，锐正团队总结了一套结构化的创新药物开发模式，将产品研发内容和过程全都拆解到最小单元，之后就见招拆招。

类似ART001这样的体内基因编辑药物，由gRNA、编码基因编辑器的mRNA及LNP递送系统3部分组成。对此，锐正相应建立了核酸合成、编辑器设计及递送系统设计3个技术平台，可完成基因编辑全链条端到端的研发及生产。

在核酸合成方面，锐正是国内首个实现mRNA和gRNA产业化规模合成的基因编辑研发公司。这方面的突破为产品快速进入人体研究奠定了坚实的基础，也把生产成本大大降低。

“gRNA有100多个核苷酸，对比mRNA而言序列较短，但对化学合成却是个长序列。100个核苷酸链接要进行99次化学反应，哪怕每次反应的收率有98%，99次反应后的收率也不会很高，所以gRNA固相合成是基因编辑产品CMC的关键技术。”王永忠说，锐正在该技术上闯关成功，为ART001快速进入人体研究奠定了重要基础，也让生产成本大幅降低。

在编辑技术方面，锐正自主开发了碱基编辑器并获得多项专利。王永忠提到，在开发过程中锐正重点解决脱靶问题，从而提高产品进入临床使用的安全性。目前临床前研究，在超过饱和剂量20倍的条件下，也没有检测到脱靶编辑。

而递送系统方面，锐正着手提升LNP肝内递送效率，同时还在与美国斯坦福大学衍生的N1-Life公司合作，针对肝外递送开发了新的专利技术。

同时，锐正团队在选择适应症进行新技术概念验证时，做了缜密规划。其考虑到：首先，AATR疾病治疗机制已经明确，开展相应治疗研究只需要验证技术的可靠性；其次，AATR有望通过基因编辑，一次给药终身治愈，体现基因编辑价值；最后，AATR虽然已有多种治疗药物，但临床需求尚未满足，病人在接受小分子药物治疗时存在呕吐等不良反应，且年治疗费用在国内也高达20万。

因此，在ART001启动IIT后，患者积极参与，在此基础上结合产品开发在技术突破上三管齐下，一起促成了ART001的快速转化。公司还计划尽快向CDE正式递交ART001的临床研究申请。


新药立项看5~10年后临床需求

有不少人好奇锐正为何投入资源开发基因编辑产品，毕竟这一技术在国内外都还非常前沿。

王永忠坦言，新药研发立项，首先考虑临床需求的急迫性，其次才是经验。换句话说，要先考虑该不该做，再考虑能不能做和怎么能做到。他认为可以根据沃伦∙巴菲特著名的“长坡厚雪”方法来判断和决策，因此在企业价值判断和产品方向选择上，应该与时俱进，这样才能确保有广阔的发展空间和收益。

“当下抗体研发在中国已是红海，可选择的差异化靶点空间越来越小。相反，体内基因编辑还是一个蓝海，在疗效上和治疗成本方面有巨大优势，而且体内基因编辑既适用于罕见病又适用于常见病，市场潜力极大。”

但新药从研发立项到获批上市历时漫长，这就意味着产品设计要能预见5~10年后的临床需求。因此，在制药技术日新月异的情况下，王永忠认为具有前瞻性的新药研发，不止考验企业的技术突破能力，更考验技术转化能力。

“要做出成功的产品，需要产品设计、转化能力和企业运营能力有机结合，在ICH提倡的系统、科学和风险管理理念指导下转化，从而跨越技术到产品的壁垒，ART001案例展现了锐正团队在这方面的特长。” 王永忠说。

采访中，王永忠十分期待创新可以持续摆脱思维定势和惯性。他特别赞赏“高山仰止，景行行止，虽不能至，然心向往之”这句话，如是所述，他将以实际行动随时向制药新技术进发。