世界上最美妙的声音是什么？也许是清晨小鸟在枝头“叽叽叽”的欢快歌声，也许是山间小溪潺潺的流水声，亦或是家人亲切的关怀和表扬...

然而，对于先天性耳聋的患者来说，由于听觉障碍，他们出生以来就处于“无声的世界”，既听不见声音，通常也无法说话。根据相关数据统计，全球先天性耳聋患者约为 2600 万，中国每年约有 3 万名新生耳聋患儿，其中遗传因素致聋的比例达 60%，严重损害儿童听觉、言语以及智力发育。然而，临床上尚无有效的治疗药物。

现阶段，基因治疗被业内认为是根治遗传性耳聋最具潜力和最理想的策略之一。领域内一直在推进基因治疗的科研突破，加速产业化开发落地。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任舒易来在第 30 届欧洲基因和细胞治疗学会年会（简称为“ESGCT 年会”）上分享了用于耳聋的基因治疗药物 RRG-003 的全球首批多例基因治疗临床试验（IIT 试验）结果。早期临床试验数据显示，在 5 例受试患者中有 4 例患者接受治疗后有明显的听力改善，并且耐受性和安全性良好。

▲图 | 舒易来医生（来源：复旦大学官网）

根据《麻省理工科技评论》的说法，这一试验结果可能是中国第一个基因治疗的突破，也是迄今为止实现的最具影响力的听觉恢复。

对此，该研究团队的合作伙伴鼎新基因方面的项目科学家高凯瑜博士表示，“这是在中国上海自主完成的、全球第一项获得疗效的内耳基因治疗和双 AAV 载体的人体试验（Frist in human），临床意义重大。双载体技术路线、内耳给药、患儿听力评估以及语言功能恢复均是世界级的开创性工作。”



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双载体 AAV 内耳递送，4 名患儿改善听觉

舒易来也是复旦大学生物医学研究院的双聘课题组长，他实验室的研究方向是基于 CRISPR/Cas9 基因编辑或基因补偿的遗传性耳聋基因治疗及临床转化，以及内耳毛细胞再生和听觉保护。

OTOF 突变耳聋是该实验室重点攻克的一种遗传性耳聋。耳畸蛋白缺陷（OTOF 耳聋基因突变）是导致听神经病最常见的遗传原因，常引起儿童重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。针对此疾病，舒易来实验室与耳鼻喉科研究院院长兼耳鼻喉科主任李华伟、哈佛大学医学院听觉专家陈正一合作，研发出中国首款 OTOF 突变耳聋的基因治疗候选药物 RRG-003，并在全球率先启动临床试验，完成全球首例遗传性耳聋患者的给药。

OTOF 基因在耳蜗、前庭和大脑组织中表达，负责编码翻译 otoferlin 蛋白。otoferlin 是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质，功能正常的 otoferlin 使内毛细胞受到声音刺激时释放神经递质，从而激活听觉神经元；而当 OTOF 基因缺失或突变时，otoferlin 蛋白功能受损，此时耳朵接收到的听觉信号就无法传递到大脑。

（来源：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院网站）

RRG-003 由舒易来团队和上海鼎新基因科技有限公司合作推进，这是一款靶向 OTOF 基因的双 AAV 内耳基因疗法，采用了基因补偿的方式，通过局部微创给药将 RRG-003 递送到耳蜗内，补偿缺陷的耳畸蛋白，从而达到改善或恢复 OTOF 突变耳聋患儿的听觉和言语功能。

在接受澎湃新闻采访时，舒易来这样形象地解释了 RRG-003 采用双载体 AAV 递送的原因。“之所以采用双 AAV 载体递送，是因为 OTOF 基因比较大，超过了 AAV 载体的装载容量。打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车就会合并起来，形成一个完整的基因，从而指导缺失 otoferlin 蛋白的产生。”

2022 年 12 月，研究团队在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院进行了全球首例遗传性耳聋儿童的基因治疗。这项 IIT 试验旨在探索 RRG-003 候选药物治疗 OTOF 突变耳聋的安全性、耐受性以及初步疗效。该患儿目前已随访近10个月，听力得到了明显改善，已可进行日常对话。

现在，这项临床研究已经招募了多达 10 名受试儿童，本次公布了 5 名受试患儿的最新数据，5 例受试患者中有 4 例患者接受治疗后有明显的听力改善，并且耐受性和安全性良好。

舒易来对《麻省理工科技评论》的记者表示，受试患儿的平均听力已经有所改善，从听不到任何低于 95 分贝的声音（与摩托车发出的声音一样高）到能听到 50 分贝 至 55 分贝的声音，这接近人们正常交谈的声音水平。后续，这些孩子的听力可能达到正常人群听力的 60% 到 65%。

哥伦比亚大学从事听力治疗研究的医生 Lawrence Lustig 指出，任何对患者听力的改善都是一次彻底的胜利，让患者减轻听力损失非常了不起。这是第一步，也是非常重要的一步。


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全球最快已进入临床 1 期

现阶段，针对听力损失的研究方向多种多样，包括手术操作、人工耳蜗、助听器、基因替代治疗、基因编辑治疗、再生治疗等等。其中人工耳蜗植入是治疗重度和极重度感音神经性耳聋常规以及最有效手段之一，轻至中度听力损失常用助听器；基因替代和基因编辑治疗常被视为遗传性耳聋的理想解决方案。

辉大基因创始人杨辉博士此前也告诉生辉，接受一次性基因治疗可以长时间甚至终身发挥作用。未来，基因治疗听力障碍会是一个更优的治疗方式。

这主要是由于这种方法能将正常的基因或有治疗作用的基因导入靶细胞内，通过补偿或纠正缺陷基因或异常治疗疾病，从根本上改善听力，并使得患者恢复的听力更接近自然声音的状态。

（来源：Harvard Medical School）

本次积极的早期临床数据使得鼎新基因的这款基因疗法处于同领域内的第一梯队。虽然试验是针对 1% 到 3% 的遗传性耳聋病例，但这些试验结果有望为治疗其他遗传听力损失带来了希望。

此外，领域内还有生物技术公司也在推进靶向 otoferlin 基因治疗的临床试验，包括礼来去年斥资 5 亿收购的专注于听力损失开发精准基因疗法的 Akouos，以及再生元/Decibel Therapeutics，两家公司的 otoferlin 基因治疗均处于临床 1/2 期阶段。

与此同时，再生元公布了基因疗法的早期数据，该公司表示，一名两岁以下的患儿的一只耳朵接受了再生元的试验性基因治疗，并在六周内听觉得到了改善。

参考资料：

1.https://www.science.org/content/article/gene-therapy-restores-hearing-children-rare-form-deafness

2.https://www.technologyreview.com/2023/10/27/1082551/gene-treatment-deaf-children-hearing-china/

3.https://shmc.fudan.edu.cn/news/2023/1020/c1895a137467/page.htm

4.https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-shares-preliminary-results-showing-gene-therapy