在黑死病期间可能有助生存的基因如今与自身免疫性疾病相关联。

十四世纪中叶，黑死病席卷了非洲北部地区和欧亚大陆，死亡人口或近半数。这重塑了历史，并可能改变了人类演化的轨迹。

根据2022年10月19日发表在《自然》上的一项研究[1]，在与现代人类免疫系统有关的基因中，仍然能够发现腺鼠疫（由鼠疫杆菌Yersinia pestis引起）留下的痕迹。有四种DNA变异似乎在黑死病发生后变得尤为普遍，它们可能有助于人类在疾病流行期间幸免于难。

这张来自十五世纪瑞士手稿的图片描绘了饱受淋巴结肿大之苦的腺鼠疫患者。图片来源：VCG Wilson/Corbis via Getty

但这些变异提供的保护或许也是有代价的：如今，其中两种变异与自身免疫性疾病（如克罗恩病和类风湿关节炎）风险的上升相关。

“这是一项极具创新的研究，”美国宾夕法尼亚大学的群体遗传学家高秭玥说，“我们一直想知道群体演化的驱动力是什么。”


影响深远

黑死病是人类历史上最致命的一次大流行。长期以来，遗传学家对它的起源及其对人类迁徙和免疫力的影响一直很感兴趣。“那简直难以想象。”美国芝加哥大学的人类群体遗传学家Luis Barreiro说。

Barreiro和他的合作者假设，像这样天翻地覆的事件可能会在免疫系统的演化上留下痕迹。为找出答案，他们研究了200多份DNA样本里的遗传变异。这些样本取自生活在黑死病的时代之前、因它丧命、或是大流行后一到二个世代的个体身上的骨骼或牙齿。

研究团队重点关注了与免疫力有关的基因，并在来自英国和丹麦的样本里都发现了四种似乎在黑死病期间被选择的DNA变异。其中一种变异影响一个叫做ERAP2的基因的表达。带有该变异的个体可以生成编码ERAP2蛋白的全长RNA分子；反之则只能产生截短的RNA。

ERAP2蛋白是由一类被称作巨噬细胞、能够吞噬并消化细菌的特化免疫细胞制造的。它参与将细菌蛋白切成碎片的过程，其中一部分碎片会作为给其它免疫细胞的信号置于巨噬细胞表面。“这是一种警报系统：出现感染，免疫系统需要发动攻势。”Barreiro说。

Barreiro等人推测，拥有功能完整的全长ERAP2蛋白在黑死病期间或许提高了免疫系统的保护能力。实验室研究支持这个观点：相较于截短版本，表达较长序列ERAP2的巨噬细胞能够更有效地阻止鼠疫杆菌的复制。

但是，具备保护作用的ERAP2基因变异也是克罗恩病的一个已知风险因素。而Barreiro等人发现的另一种变异与类风湿关节炎以及另一种自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮相关。Barreiro说，这凸显了研究这些变异背后的潜在选择压力的相关性：“这些变异如今也能影响免疫相关疾病的敏感性。”


冰山一角？

Johannes Krause 说Barreiro团队采用的方法非常有效，他是德国马克斯·普朗克演化人类学研究所的古遗传学家，研究过腺鼠疫与免疫系统基因之间的联系。他提到，十四世纪流行的其它病原体也可能导致带有ERAP2变异的人群生存率升高。

Barreiro等人则希望拓展他们的研究，纳入更多的样本和更大规模的DNA测序。高秭玥认为，这或许能够揭示更多与黑死病有关的遗传变异。“我想知道有多少变异被遗漏了，”她说，“这是否意味着他们发现的是冰山一角？”


参考文献：

1. Klunk, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05349-x (2022).

原文以Bubonic plague left lingering scars on the human genome标题发表在2022年10月19日《自然》的新闻版块上

© nature

doi: 10.1038/d41586-022-03298-z