10月27日，舒易来医生在第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会上分享了基因治疗药物RRG-003的全球首批多例基因治疗临床试验结果，其数据显示，5例患者中4例患者治疗后有明显的听力改善，并且耐受性和安全性良好。

舒易来医生在第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会上作报告

视频中，一个小男孩背对镜头，母亲在他背后大喊了一声，他转过头来……小男孩的父母在视频画面上标记，这是他接受基因疗法RRG-003后的第28天。

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（上海市五官科医院）耳鼻喉科研究院副院长、遗传性耳聋诊治中心主任舒易来医生在接受澎湃科技采访时介绍，这个小男孩今年两岁，患有先天性耳聋，接受治疗已经6个月。据小男孩母亲介绍，治疗前，他对任何声音都没有反应，无论是鞭炮声还是打雷声。因为听不见，之前他敲门都没有敲出声音，单纯模仿敲门的动作。

男孩母亲告诉舒易来团队：“治疗后并没有立刻起效，第14天时，孩子还不会对声音做出反应。我们很紧张。差不多一个月才看到效果，我们一家人激动得都哭了。”舒易来告诉澎湃科技：“我看到的时候，也觉得很欣慰、很开心。”

先天性耳聋，指因遗传因素或母体妊娠过程、分娩过程中的异常造成的听力障碍。患有先天性耳聋的儿童可能从小就无法接收到声音的刺激，往往因聋致哑，既听不见声音，也无法说话。由中国听力医学发展基金会发布的《中国听力健康报告（2021）》显示，中国新生儿耳聋发病率为1‰-3.47‰，每年新增耳聋新生儿约3万人，其中遗传因素致聋的比例达60%。

10月27日，舒易来在比利时布鲁塞尔举行的第30届欧洲基因和细胞治疗学会年会（ESGCT）上，向全球同行分享了团队与上海鼎新基因科技有限公司（以下简称“鼎新基因”）联合研发的基因治疗药物RRG-003的全球首批多例基因治疗临床试验结果，其数据显示，5例患者中4例患者治疗后有明显的听力改善，并且耐受性和安全性良好。

鼎新基因负责该项目执行的科学家高凯瑜博士称：“这是在中国上海自主完成的、全球第一项获得疗效的内耳基因治疗和双AAV载体的人体试验（Frist in human），临床意义重大，双载体技术路线、内耳给药、患儿听力评估以及语言功能恢复均是世界级的开创性工作。”


或可改变无药可治的局面

目前，全球尚无可治疗感音神经性耳聋的药物上市，主流的临床干预方式是助听器、人工耳蜗植入。人工耳蜗是模拟人类耳蜗工作原理的电子植入体，可以将声音信号转换为电信号，绕过损坏的耳蜗毛细胞，直接刺激耳蜗听神经，将声音信号发送到大脑里，使人产生听觉。也就是说，人工耳蜗是用电极、芯片、编码策略制造出来的电子音模拟人耳听到的自然声音。

人工耳蜗。图片来源：世界卫生组织《世界听力报告》

既有人工耳蜗，为什么还需要基因疗法？据报道，人工耳蜗让很多聋哑儿童回到了有声世界，能与人交流，是听觉领域重大的发明和创造。患者通过人工耳蜗听到的声音，要经过长期的训练和学习这些“电波”的意义，而且在很多人同时说话或嘈杂环境中时，分辨率会下降。再者，手术植入人工耳蜗后，患者需要在耳朵附近长期佩戴外机，外机关闭或没电时，他们就听不见了。

上海市五官科医院耳鼻喉科主任李华伟教授表示，基因治疗是针对病因的治疗方法，患儿在接受基因治疗后，听见的声音和普通人无异，而且从外表也看不出治疗的痕迹。

“RRG-003是靶向OTOF基因的基因治疗药物。受试患者的OTOF基因有缺陷，无法正常地发挥作用，我们使用AAV载体将正常的基因注射到患者的耳朵里，它可以产生正常蛋白，弥补患儿本身的基因缺陷，让他们的听觉重新恢复。”舒易来解释。

OTOF基因编码一种与囊泡释放功能相关的“耳畸蛋白”。该基因突变可导致耳畸蛋白功能缺陷从而引起明显的听力障碍。过往的研究表明，OTOF是最有潜力率先实现耳聋治疗临床转化的靶向基因。

在启动人体临床研究之前，舒易来在先天性耳聋基因疗法研究的路上已经走了十多年。据其介绍，目前已有150多种基因被鉴定与先天性耳聋有关，其研究团队正在尝试的多个靶点基因在动物模型上也初见疗效，OTOF是第一个走上人体临床试验的。

在这项临床研究中，舒易来团队采用耳部注射的方式，实现了双载体AAV药物治疗先天性耳聋的全球首批临床给药。舒易来解释，之所以采用双AAV载体递送，是因为OTOF基因比较大，超过了AAV载体的装载容量，“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车就合并起来，形成了一个完整的基因。”

据悉，该研究纳入的第一批患者年龄为3-10岁，在确认安全性和有效性后，研究团队逐步放宽年龄限制，第二批患者招募时，1-3岁符合条件的患者也可以入组。舒易来表示，这项工作的开展离不开医院的大力支持，也离不开科主任李华伟教授的带领和一直以来的支持。

该临床试验从2022年10月开始正式启动患者招募，“招募信息发出后，当天就有好多人来联系我们。我们从中筛选出几位患者，都是耳聋程度特别严重，对声音没有反应的儿童。之所以选择这类儿童，是因为用药的效果在他们身上会被反映得更加容易判断。针对第一批患者，我们也更加注重安全性。” 舒易来说。


未来将继续随访

2022年12月28日，在李华伟教授的带领和支持下，舒易来团队进行了全球第一例先天性耳聋患儿的基因治疗，目前，该患儿的听力恢复已经持续了10个月。在安全性方面，舒易来表示：“局部注射大大降低了发生潜在风险的可能性，同时我们使用的剂量也很低。”

值得关注的是，招募的5位患儿中有1位的听力没有成功得到改善，舒易来分析了可能的原因：“我们发现这个儿童体内的AAV载体抗体水平比别人高很多，说明他以前可能接触过AAV。”

AAV虽然是一种免疫原性很低的载体，但仍然会引起人体的免疫反应。有数据显示，40%-80%的成人曾经历过AAV感染，人体内已经存在的针对AAV的中和抗体，成为AAV载体递送的一项可能的重大挑战。对此，舒易来表示，团队在手术前会检查患者体内的抗体水平，如果他/她曾经对AAV暴露过，相应抗体水平过高，就不会被纳入试验组。另一方面，目前临床试验中的儿童均只在一只耳朵中注射了RRG-003，而注射过RRG-003后，患儿体内也会产生抗体，另一只耳朵的注射可能要等很长一段时间。

为确保安全性和有效性，舒易来团队计划对这两批首先入组的患者继续观察，如果可能的话，会一直随访下去。同时，其研究团队也正在开发一些针对其他耳聋基因的基因疗法。希望有更多新的治疗药物被研发出来，让更多患者回到有声世界。

目前，全球已上市的基因疗法大多定价昂贵，普通家庭几乎难以负担。舒易来表示，解决这一问题的一种方式是纳入医保，另一个办法是按年付费。同时，整个医学界和产业界要共同努力降低成本，从而降低价格，惠及更多的患者。