近期,美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)官方杂志《Cancer》出版CancerScope特色专栏,对国际上各个领域有学术影响力的学者做First Person profiles的介绍,在2023年4月刊上,该专栏从学术起步、研究历程和贡献三方面介绍了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授的个人学术成就。

吴一龙医生是在从医10余年时发现肺癌患者经手术治疗后获益程度不如人意的。这样的认识促使吴医生开启了他的研究之旅-基于对肺癌基因通路改变规律的不断认识寻找更佳的肺癌治疗方法。吴教授的研究从提高非小细胞肺癌患者的生存率发展到现在的重点,是确保他和下一代研究人员能够找到治愈的方法。

近年来,随着分子生物学的不断发展,越来越多的非小细胞肺癌(NSCLC)罕见靶点被发现并成为研究的热点。RET作为新近发现的NSCLC罕见靶点,既往一直缺乏针对性的治疗手段。特异性RET抑制剂普拉替尼的出现打破了RET融合阳性NSCLC患者的治疗瓶颈,其于2021年3月获中国国家药品监督管理局(NMPA)优先审批上市,成为国内首个获批的选择性RET抑制剂。

“RET抑制剂普拉替尼是新型高效药物研发平台的成功案例,为我国创新药物研发带来重要启示。” 吴教授在探索NSCLC罕见靶点并研发针对罕见靶点的靶向药物的意义、用药经验以及未来研究方向的分享中表示。

转染重排(RET)是每个人细胞内都有的一类基因。RET基因在特定类型的肿瘤细胞中存在异常,异常的RET基因(如RET 融合或点突变)使得细胞不受控制地生长,从而导致肿瘤。RET融合阳性的非小细胞肺癌患者通常具有年龄≤60岁、不吸烟、拥有其他致癌性驱动的可能性更低、肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%、更小体积、更早淋巴结转移、低分化的特点。

在吴一龙教授看来,RET抑制剂普拉替尼采用的Blueprint Medicines平台较过去研发平台有了很大突破,是把人类所有的激酶作为靶点,建立针对野生及突变激酶的化合物库,一旦发现引起癌症的靶点,就可以直接从化合物库中找到相应的化合物。如果针对一个靶点有多个化合物,那么可以从中筛选出最优的化合物,例如能够穿透血脑屏障、不可逆等,并根据靶点结构进一步优化。

全球ARROW临床研究证实中国初治RET融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)高达80%,这是一个非常漂亮的数据。在经治患者中,普拉替尼的ORR可以达到66.7%。并且在临床研究中展示出了良好的安全性和耐受性,显著改善了患者生存。

对此,吴一龙教授称,在药物设计加快的基础上,真实世界数据辅助临床评价的方式又大大加快了药物上市的速度,最终造就普拉替尼快速上市的标准模式,也为我们今后的研究提供了非常有趣和富有价值的经验,未来都可以采用这一模式研发针对罕见靶点的治疗药物。

普拉替尼改变了RET融合阳性晚期NSCLC治疗现状,针对更早期患者的研究正在进行中。吴一龙教授表示,未来普拉替尼研究主要有以下三大方向:第一,目前研究纳入病例数较少,未来还需要在更多人群中确认研究的可重复性。如果能够重复现在的结果,那么就会得到更好的认可;第二,真实研究和单臂研究可能存在一定偏差,目前我们正在开展前瞻性的随机对照研究,进一步确定该疗法的科学性,这也是美国食品药品监督管理局(FDA)对我们提出的要求;第三,目前RET抑制剂主要用于晚期患者,针对接受根治性治疗之后的早期和局部晚期患者的辅助治疗研究正在进行中,研究设计非常特别,同时纳入接受根治性手术治疗或根治性同步放化疗后的RET融合阳性NSCLC患者,接受RET抑制剂辅助治疗。希望通过辅助治疗,提高治愈患者比例。