去年，Verve Therapeutics开始了CRISPR治疗的首次人体试验，可以使大多数人受益 - 这是一个信号，表明基因编辑可能已经准备好成为主流

用于高胆固醇的 CRISPR 是《麻省理工学院技术评论》的 2023 年 10 项突破性技术之一。

我们现在知道健康生活的基本知识。均衡饮食、定期锻炼和减轻压力可以帮助我们避免心脏病——世界上最大的杀手。但是，如果您也可以接种疫苗呢？而不是典型的疫苗 - 一针会改变你的DNA以提供终身保护？

研究人员说，这一愿景并不遥远。基因编辑的进步，特别是CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技术的进步，可能很快就会使之成为可能。在早期，CRISPR被用来简单地切割DNA。今天，它正在被测试为改变现有遗传密码的一种方式，甚至可以通过将全新的DNA块或整个基因插入某人的基因组中。

这些新技术意味着CRISPR可能有助于治疗更多的疾病 - 并非所有疾病都是遗传的。例如，2022 年 7 月，Verve Therapeutics 启动了一项基于 CRISPR 的疗法试验，该疗法可改变遗传密码以永久降低胆固醇水平。

第一位接受者 - 新西兰的志愿者 - 有高胆固醇的遗传风险，并且已经患有心脏病。但Verve的联合创始人兼高级科学顾问Kiran Musunuru认为，这种方法几乎可以帮助任何人。

这种治疗通过永久关闭编码一种叫做PCSK9的蛋白质的基因起作用，这种蛋白质似乎在维持血液中的胆固醇水平方面发挥作用。

即使你从正常的胆固醇水平开始，你关闭PCSK9并使胆固醇水平进一步降低，这也会降低心脏病发作的风险。这是一种总体策略，适用于人口中的任何人。


CRISPR的演变

虽然实验室培养皿和研究动物仍在探索新的创新，但CRISPR治疗已经进入人体试验。当你考虑到这项技术在大约10年前首次用于编辑细胞基因组时，这是一个惊人的成就。“这是一个相当快的临床之旅，”加州大学圣地亚哥分校的Alexis Komor说，他开发了一些新形式的CRISPR基因编辑。

基因编辑治疗通过直接改变基因组中的DNA来工作。第一代CRISPR技术基本上是对DNA进行切割。细胞修复这些切口，这个过程通常会阻止有害的基因突变产生影响。

较新形式的CRISPR的工作方式略有不同。以基础编辑为例，有人将其描述为“CRISPR 2.0”。这种技术针对DNA的核心构建块，称为碱基。

有四个DNA碱基：A，T，C和G。CRISPR 2.0机器可以不切割DNA，而是将一个碱基字母转换为另一个碱基字母。基础编辑可以将C换成T，或将A换成G.“它不再像剪刀，而更像铅笔和橡皮擦，”Musunuru说。


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该程序是一次性的，并且具有高度实验性，但该技术可以帮助减少未来的移植等待名单。

从理论上讲，碱基编辑应该比CRISPR基因编辑的原始形式更安全。因为DNA没有被切割，所以你意外切除重要基因的可能性较小，或者DNA以错误的方式重新组合在一起的可能性较小。

Verve的降胆固醇治疗使用碱基编辑，其他几种实验疗法也是如此。例如，一家名为Beam Therapeutics的公司正在使用这种方法为镰状细胞病和其他疾病创造潜在的治疗方法。

然后是主要编辑，或“CRISPR 3.0”。这种技术允许科学家替换DNA片段或插入新的遗传密码块。它只存在了几年，仍在实验室动物中探索。但它的潜力是巨大的。

这是因为主要编辑极大地扩展了选项。“CRISPR 1.0”和碱基编辑受到一定限制——你只能在切割DNA或改变单个字母的情况下使用它们。主要编辑可以让科学家将全新的基因插入一个人的基因组中。

这将打开更多的遗传疾病作为潜在的目标。如果想纠正一个超出碱基编辑范围的特定突变，“素数编辑”是唯一的选择。

如果它奏效了，它可能是革命性的。一百名患有这种疾病的人可能有各种各样的遗传影响，使他们容易受到这种影响。但是插入一个纠正基因可能会治愈所有这些，Musunuru说：“如果你能输入一个新的基因工作拷贝，那么你有什么突变可能并不重要，你正在放一份工作副本，这就足够了。

总之，这些新形式的CRISPR可以极大地扩大基因编辑治疗的范围，使它们有可能被更多的人使用，并用于更广泛的疾病。目标疾病甚至不必由基因突变引起。事实上，即使是一些较旧的CRISPR方法也可以用来靶向不一定是流氓基因结果的疾病。根据Musnuru的说法，Verve永久降低胆固醇的治疗是CRISPR治疗的第一个例子，可以使大多数成年人受益。


基因疫苗接种

Verve的方法涉及交换编码PCSK9蛋白的基因中的碱基字母。这会禁用基因，因此产生的蛋白质要少得多。由于PCSK9蛋白在维持LDL胆固醇（与动脉阻塞相关的类型）水平方面起着重要作用，因此胆固醇水平也会下降。

Musunuru说，在实验中，当小鼠和猴子接受治疗时，它们的血液胆固醇水平在几天内下降了约60%至70%。“一旦它下降，它就会保持下降，该公司预计其首次人体临床试验将持续数年。如果试验成功，公司将继续进行更大规模的试验。该治疗必须得到美国食品和药物管理局的批准，然后才能由美国的医生开处方。任何[CRISPR治疗]真正被批准使用还需要一段时间。

但他说，在未来，人们也许能够使用相同的方法来保护他们免受高血压和糖尿病的侵害。


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加州大学圣地亚哥分校的Komor表示，基于CRISPR的治疗来预防阿尔茨海默氏症也可能是可取的。但她警告说，编辑健康人的基因组在道德上是模棱两可的，对于那些本来身体健康的人来说可能是一场不必要的赌博。与此同时，她也表示，如果她有机会编辑我的肝细胞以在未来潜在地降低胆固醇，她可能会说不，她还是想保持基因组原样，除非它有问题。

在不列颠哥伦比亚省本拿比的西蒙弗雷泽大学研究“新技术的法律和伦理影响”的Tania Bubela表示，任何新的治疗方法都必须至少与现有疗法一样安全。

任何基因编辑治疗的价格和安全性都将决定它是否真的可以帮助大众，Bubela说：“我发现很难相信像CRISPR这样的基于基因的疗法会比非常简单的胆固醇药丸更安全或更具成本效益。但她承认，这些治疗方法可能会变得更便宜，而且“一次性”的方法可能会吸引一些人。

CRISPR的首次试验集中在患有罕见疾病的人身上是有充分理由的，CRISPR应用的扩展令人兴奋。