新生儿筛查（newborn screening, NBS）是一项旨在早期发现新生儿可能存在的潜在健康问题或遗传疾病的医疗测试程序，旨在帮助在婴儿出生后尽早识别和治疗一些严重的疾病，从而提高婴儿的生存率和生活质量。在世界范围内通常使用生化检测方法进行。基因测序的最新进展可能会改变新生儿筛查的游戏规则，具有快速评估各种单基因疾病的优势。然而，基因测序作为NBS替代方法的有效性此前尚未被研究过。


常规新生儿筛选方法有哪些？

通过新生儿筛查识别严重但可治疗的疾病，已经在全球范围内取得了极大的成功。目前常用的技术手段包括采集新生儿的血液检测、听力筛查、心脏超声检查、视力筛查、代谢率测定、血型和免疫筛查等。随着技术的发展，例如串联质谱的使用，新生儿筛查已经可以同时进行多种疾病的筛查。但这种检测方法的缺陷在于它的技术是基于干血斑 (DBS) 样本中代谢物的生化指标，导致筛查的病种有限、假阳性率高，仍需进一步鉴别诊断。

近年来随着基因测序技术的迭代升级，基因测序技术被认为是一种可以最大限度降低新生儿筛查的假阳性率、辅助疾病快速诊断的方法；但高成本限制了其临床应用。既往研究存在样本量少的情况，或把基因测序作为二级筛查，即生化筛查阳性后再进行基因测序的问题。将基因筛查作为一级筛查纳入到现有新生儿筛查的效益仍不明确。


本项技术的优势在哪里？

新生儿筛查 (NBS) 在世界范围内通常使用生化检测方法进行。基因测序的最新进展可能会改变新生儿筛查的游戏规则，能够快速评估各种单基因疾病。然而，基因测序作为 NBS 替代方法的有效性此前尚未被研究过。

为了评估将基因组测序作为一级新生儿筛查测试的结果，上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所联合国内8家医院新生儿筛查中心（济南市妇幼保健院、广州妇女儿童医疗中心、石家庄市妇幼保健院、内蒙古自治区妇幼保健院、云南省第一人民医院、重庆市妇幼保健院及海南省妇女儿童医学中心）与华大基因公司合作，完成了进三万例新生儿遗传病基因筛查研究成果，并发表于《 JAMA Network Open》上。

这项开创性研究将基因组测序纳入NBS，作为大规模人口规模的同步一级筛查策略，这些结果表明，大约每 500 名新生儿中就有一个受益于将基因组测序作为一级筛查的整合测试。


研究结果有哪些？

这项研究纳入了2021年2月21日至12月31日期间从中国八个新生儿筛查中心招募的29,601名新生儿。对结果呈阳性的新生儿在2022年7月5日之前进行了随访。该筛选包括针对128种情况的生化筛选测试和靶向基因组测序测试。生化和基因组测试均可检测出其中43种病症，而其他85种病症仅通过基因组进行筛选。

1. 通过基因测序，813名婴儿筛查呈阳性（2.7%），其中402名婴儿得到诊断，阳性预测值为50.4%。

2. 基因组测序确定了59名未通过生化检测检测到的患者，其中包括20名患有生化和基因筛查疾病的患者和39名仅患有基因筛查疾病的患者。

3. 共有445名新生儿经NBS遗传和生化筛查确诊患有13种疾病，其中包括G6PD缺乏症、先天性甲状腺功能减退症和单纯性HTT以及氨基酸、有机酸或脂肪酸氧化疾病。虽然其中 82 名患者未通过基因NBS检测到（并通过生化NBS检测到），但值得注意的是，其中20名患者通过基因NBS检测到（而未通过生化NBS检测到）。


这项新技术带来了什么？

本项目中通过基因筛查技术所发现的402例患病新生儿中，有59例生化筛查并未检出，证明基因筛查技术可以扩展新筛疾病从而发现更多潜在患者。同时，新生儿基因筛查的阳性预测值相较于生化筛查有着显著优势，大幅降低假阳性。虽然有这些优势，但是基因筛查并不能完全取代生化筛查，并需结合生化筛查或其他检测结果进行综合分析。

基于此，本项研究证明了基因筛查有着更高的阳性预测值，在检测能力上可作为生化筛查的有效补充，但无法替代。两者结合可以提高疾病检出能力，筛查出更多阳性患者；同时降低假阳性及假阴性，减轻父母的焦虑，减少随访次数。为新生儿疾病的体外诊断提供了更多可能。