案例分享

一名30岁男性因“血脂及血尿酸升高9年，发现肝占位3年”来我院内分泌科就诊。询问病史得知患者日常会间断发作痛风，大约每3 ~ 4个月发作一次；去年体检肝脏核磁共振成像（MRI）示肝内多发结节，并查出空腹低血糖。

患者入院后实验室检测结果提示：高尿酸、空腹血糖偏低、高血脂、高乳酸（表1），贫血（表2）以及24小时尿液生化检查异常（表3）。上腹部MRI提示肝局灶性结节性增生和脂肪肝，且穿刺组织病理切片考虑为肝细胞肿瘤性增生，倾向肝腺瘤可能大。

表1 血液生化检测结果

表2 血常规检测结果

表3 24小时尿液生化检测结果

面对患者复杂的多系统异常结果，医生综合“空腹血糖偏低、高脂血症、高尿酸血症、有肝脏腺瘤病史”的特点，考虑患糖原累积病（glycogen storage disease, GSD）的Ⅰa型可能性大。由于上述信息并不能够确诊GSD及其分型，临床医生便为患者开具了全外显子组测序（Whole Exome Sequencing, WES）基因检测进行明确诊断。


那么GSD的Ⅰa型是什么疾病呢？

为什么有人年纪轻轻就患上了痛风？

GSD是由先天性酶缺陷所造成的糖原分解、糖酵解、葡萄糖释放和糖原合成障碍的一组代谢疾病。根据缺陷的酶及受累脏器和临床表现不同，GSD分为16个类型，大多为常染色体隐性遗传。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，属于肝糖原贮积症；Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主，属于肌糖原贮积症。

GSDⅠ型是肝糖原贮积症中最常见的类型，包括两个亚型：Ⅰa型（约占80%）及Ⅰb型（约占20%），Ⅰb型除了有Ⅰa型的特征外，还有由于中性粒细胞减少和功能障碍所致的复发性细菌感染，口腔溃疡和感染性肠炎等。

糖原累积症Ⅰa型（GSDⅠa）是因葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基1（glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1, G6PC1）基因突变引起葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase，G6Pase）缺乏，导致葡萄糖的产生受到抑制，糖原和脂肪累积在肝脏、肾脏和肠道[1]。

GSDⅠa典型的临床表现为肝大、空腹低血糖、高脂血症、高乳酸血症、高尿酸血症、生长发育迟缓等，少数出现肝腺瘤、肝腺瘤恶变、肾功能损害等并发症。患者多在婴幼儿和青少年时期起病，成年发病较少见。

由于高尿酸血症是痛风的发病基础，因此，痛风常为GSDⅠa型患者后期的主要表现之一，甚至部分患者因痛风发作首诊。

高尿酸血症一方面由于G6Pase缺乏，其底物葡萄糖-6-磷酸堆积导致戊糖代谢旁路亢进，嘌呤产生过多，嘌呤分解产生大量尿酸。

另一方面，体内过量的有机酸如乳酸、丙酮酸等抑制肾小管对尿酸的分泌，导致尿酸排泄减少。持续的高尿酸血症可导致痛风发作，若不及时治疗，病情加重会造成骨质破坏和关节畸形、多发痛风石、肾结石、肾功能损害甚至肾衰竭等[2]（图1）。

图1 GSDⅠa患者出现高尿酸血症和痛风的原因[2]


WES基因检测是如何辅助确诊GSDIa的呢？

由于GSDⅠa比较罕见，再加上部分患者以关节肿痛为主诉就诊，若不仔细甄别，易误诊为原发性痛风或漏诊，贻误GSDⅠa治疗时机。导致患者的生长发育受到影响、可能出现严重并发症甚至危及生命[3]。因此，该病的精准诊断和及时治疗对于提升患者预后非常关键。

指南推荐采用基因检测辅助确诊GSDⅠa

2014年美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）发布的GSDⅠ型诊断指南[4]及2022年中国专家发布的GSDⅠa的诊断治疗和预防专家共识[5]均指出，GSDⅠa型的诊断需要结合临床表现、生化及辅助检查、基因检测等综合判断（图2）。

图2 GSDⅠa诊疗流程图[6]

◆临床表现：对所有肝脏明显肿大伴空腹低血糖的患者，均应警惕GSDⅠa型的可能。

◆生化及辅助检查：GSDⅠa型典型表现为空腹3～4h后的低血糖、高乳酸血症和以高甘油三酯血症为主的高脂血症和高尿酸血症等代谢异常。骨骼X线、腹部超声、超声心动图、头颅MRI等影像学检查有助于评估患者器官损害情况。

◆基因诊断：检出G6PC（同用名：G6PC1）双等位基因致病性变异是确诊的关键。其中，基因检测方法包括Sanger测序、糖原累积症基因二代测序和WES基因检测等。G6PC1致病性变异较多且更新快，相比传统基因检测，WES基因检测更具优势。

在本案例中，患者通过WES基因检测查出G6PC1基因的2个反式位置的杂合变异：c.238T>A:p.Phe80Ile和c.648G>T:p.Leu216Leu。结合受检者的临床症状、相关疾病特点及基因变异结果，根据 ACMG 基因变异解读指南，此受检者检测到的变异位点与其临床表型可能相关，现有证据支持判断分别为疑似致病变异和致病变异（图3）。

图3 该患者WES基因检测结果

该患者两个突变均已报道[7-8]，但该复合杂合基因型为首次发现。临床医生结合该检测结果和患者详细临床表型，最终患者被确诊为G6PC1基因复合杂合突变导致的GSDⅠa。

确诊后，患者马上进行保肝及对症治疗，同时进行饮食治疗，每天予以生玉米淀粉，伴低脂高蛋白饮食。其中生玉米淀粉治疗是肝糖原贮积症的首要、有效治疗措施，其可在肠道中缓慢释放葡萄糖，不仅能维持血糖稳定6～8小时，缓解由于低血糖而引起的体内一系列代谢异常，还可有效改善糖原累积导致的肝脏肿大。

患者经治疗后，其空腹血糖波动在正常范围，且血尿酸、乳酸、血脂均较前下降，生活质量明显改善。


WES基因检测在GSDIa诊疗预防中的应用价值：

1、精准诊疗

WES基因检测通过检测GSDⅠa疑诊患者相关基因致病变异的情况，助力GSDⅠa的精准诊断。本案例患者的WES基因检测结果与临床表型高度吻合，在明确诊断后医生遂根据上述结果进行了对症治疗，可尽早维持患者血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。

2、精准分型

WES基因检测可将GSDⅠa与其他类型的GSD鉴别，如GSDⅠb型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅵ型和Ⅸ型、Fanconi-Bickel综合征。WES基因检测也在GSDⅠa与其他肝脏增大伴低血糖的遗传代谢病的鉴别诊断中发挥重要价值，如果糖1, 6二磷酸酶缺乏症、遗传性果糖不耐受、线粒体脂肪酸氧化障碍、希特林蛋白缺乏症、线粒体DNA耗竭综合征等。

3、遗传咨询

GSDⅠa为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25%。指南建议应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，同时对高风险胎儿进行产前诊断，为家系优生优育提供理论基础。

复旦大学附属中山医院检验科已开展遗传病WES基因检测，能够为GSDⅠa患者提供精准的鉴别诊断依据，对患者的诊疗预防具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。

目前，WES基因检测已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。中山检验科将依托全面的二代测序技术平台，利用WES基因检测的突出优势，为临床和患者提供更好的检测服务。未来，我们也将持续分享WES基因检测在临床的诊疗应用案例。