阿兹海默症作为老年人常见病，其关键致病基因载脂蛋白E4（APOE4）已被确定多年——

但它如何导致患者记忆力减退，很长时间没弄明白。

最近发布在Nature上一篇文章，揭开了其中答案。

该成果来自麻省理工的研究团队，他们发现：

APOE4基因会导致隔离神经纤维的脂质失调，进而影响神经元连接性。

据团队介绍，这项发现为治疗及药物研发指出更明确的方向。

目前，该成果已被多家科学媒体以及纽约时报、Forbes等机构报道，推特上，也有不少人转发点赞：

具体研究怎么说的？往下看。


APOE4基因是如何起效的？

开头提及，载脂蛋白E4（APOE4）是阿兹海默症最强遗传风险，科学家此前已确定其中关联。

如果从父母继承一个APOE4，患病风险将增加2-3倍，如继承两个APOE4，风险将提升到8-12倍。若其同位基因为APOE3、APOE2，则不增加阿兹海默症患病风险。

△ 图源：Alzheimer’s Disease

此次，研究团队希望找出APOE4如何发挥作用。

他们先找到32名逝者样本进行解剖，其中，有人不带APOE4（同位基因为APOE3），有人携带一或两份APOE4。

通过观察分析前额叶皮层成分及内部情况，他们发现，双份APOE4基因携带者（左图紫色），大脑认知区域胆固醇含量明显高过不携带APOE4个体（左图蓝色）。

与之相应，下方右侧的e图中，APOE4样本染色胆固醇绿色沉积也更明显：

由此，他们认为APOE4携带者大脑认知区域倾向于囤积胆固醇，进一步，科研团队认为，胆固醇沉积影响了髓鞘形成。

所谓髓鞘，是神经细胞轴突外的一层膜，在神经元电活动中，负责起绝缘作用。此前已有研究显示，髓鞘形成出现问题是阿兹海默症的致病关键。

在下图中，髓鞘为黄色部分外层：

△ 图源：wiki

科研团队选取了6月龄的小鼠，一部分特定位置基因被替换为APOE4，另一部分为APOE3，观察他们大脑相关区域。

结果发现，APOE4样本的髓鞘质含量不低（中间图表），但带髓鞘的神经轴突数量（最右图表）明显少于对照组。

研究者认为，是胆固醇类物质失调，影响了髓鞘化过程。于是，他们针对带有APOE4的小鼠，在其皮下注射药物——环糊精，以刺激胆固醇转运。

所得结果如下，上方样本为未注射药物APOE4小鼠，下方注射过环糊精（CD），可明显看出，下方样本神经轴突图像更接近于健康正常态：

此外，科研者还让小鼠进行了智力测试——将它们放入迷宫，统计找到出口时间，连续进行4天，以判断其认知记忆能力。

可明显看出，注射环糊精，进行了胆固醇转运的APOE4小鼠（橙色）对比未注射样本（红色），完成任务所需平均时长逐天下降，这也说明其认知记忆能力有所提升。

值得一提的是，科研者也指出，环糊精类药物仅是消耗了胆固醇，可能不是纠正大脑脂质失衡的理想选择，后续，他们还将做更多探索尝试。


团队介绍

了解一下此次研究团队的成员。

做出同等贡献的主要作者有Joel W. Blanchard、Leyla Anne Akay、Jose Davila-Velderrain、Djuna von Maydell。

他们大多来自美国纽约西奈山伊坎医学院及麻省理工。

此次研究中，指导老师为MIT的Li-Huei Tsai，她是一位美籍华裔神经科学家，一直专注于阿兹海默症相关课题研究。

此外，计算机科学教授Manolis Kellis提供了计算生物学方面的支持。


参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2

[2]https://bigthink.com/health/alzheimers-risk-gene/

[3]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w