脆性X染色体综合征

Fragile X Syndrome

脆性X综合征(Fragile X Syndrome,FXS)是导致遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍(ASD)最常见的单基因病[1]，呈X连锁不完全显性遗传。因细胞中X染色体末端在特殊培养基中经诱变剂作用后可显示如同断裂的脆性部位而得名。大部分的FXS是由FMR1基因5‘非翻译区(CGG)n三核苷酸重复扩增的动态变异和超甲基化所致，其余由FMR1基因点变异或缺失变异而致病。


致病基因及临床表现

FXS及其相关疾病的致病基因FMR1定位于X染色体长臂末端的q27.3区，编码FMRP蛋白（一种RNA结合蛋白，在大脑和睾丸组织中表达最高）。FRM1基因的5‘非翻译区存在(CGG)n三核苷酸串联重复序列，每9~10个CGG重复可有一个AGG嵌入，CGG三核苷酸串联重复的数目和AGG的嵌入模式均存在多态性。

FMR1基因根据(CGG)n重复序列的扩增程度，可分为四种基因型，由于基因转录及蛋白表达的改变，不同的基因型有不同的临床表现。正常人群的CGG重复范围为6~44，FMR1基因表达正常，无临床表现。CGG重复数在45~55者为中间型，无临床表现。CGG重复数在55~200者为前突变，具有发生脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）的风险，前突变女性易患脆性X相关的原发性卵巢功能不全（FXPOI）。CGG重复数超过200者为全突变，将发生FXS。FXS的发病率较高,在男性中约为1/8000，女性约为1/11000[2]。我国女性前突变携带率为1/776~1/580,中间型携带率为1/142~1/113 [3、4]。


发病机制

前突变携带者FMR1的mRNA水平较正常人高，而蛋白水平略低，为RNA功能获得的毒性机制。CGG重复序列会触发非AUG起始翻译，其中的多聚甘氨酸蛋白FMRpolyG聚集会造成神经毒性。另外，hnRNP A2/B1、pura和Sam68等rCGG特异性结合蛋白会被重复序列过度捕获而无法在细胞中执行正常功能，从而参与FXTAS而发病[5]。

FXS是由于全突变CGG重复序列扩增引起CpG岛的异常甲基化，使FMR1基因表达沉默，FMRP缺失，导致其功能丧失。FMRP的缺失会导致突触后致密区蛋白翻译过量、抑制相关mRNA在胞浆中的运输和核内选择性剪切，从而造成树突棘和突触发育异常，突触功能障碍，最终表现为智能发育迟缓和认知障碍等症状[6]。


诊断与治疗

主要包括临床表型诊断和分子诊断。智力障碍或全面发育迟缓的诊断标准参照《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》或Giangreco六项简易临床检查表。脆性X基因的检测需确定CGG的重复数以及甲基化水平，但目前尚无单一的方法能同时准确检测所有的突变类型和甲基化水平，主要采用PCR和Southern印迹法相结合的方式。

FXS目前尚无有效的治疗手段。主要的治疗包括非药物干预、针对FXS致病机制的靶向治疗以及针对精神症状的药物治疗等[7]。


建议检测对象

（1）具有FXS和脆性X相关疾病家族史的个体;

（2）表现为不明原因的智力障碍、发育迟缓、ASD的个体;

（3）表现为不明原因的卵巢早衰、迟6性震颤或小脑共济失调的个体;

（4）具有包括不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢早衰、迟发性小脑共济失调和震颤母系遗传家族史的个体。


FXS的出生缺陷防控

女性前突变携带者的CGG重复在生殖传递中不稳定,往往会发生扩增,生育FXS患儿[8]。而且脆性X女性携带者频率高,在婚育年龄既不表现出智力问题,也不会出现卵巢早衰,不易被察觉。因此，对于具有相关家族史（不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢早衰、迟发性小脑共济失调和震颤）的孕妇以及有生育意愿的妇女,建议进行脆性X筛查。


参考文献

[1] Fragile X Syndrome: From Molecular Aspect to Clinical Treatment, 2022

[2] Epidemiology of Fragile X Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis, 2014

[3] 脆性X综合征的临床实践指南,2022

[4] 产前遗传病诊断（第二版）, 广东科技出版社

[5] 30 years of repeat expansion disorders: What have we learned and what are the remaining challenges? , 2021

[6] The Molecular Biology of FMRP: New Insights into Fragile X Syndrome, 2021

[7] Fragile X Premutation: Medications, Therapy and Lifestyle Advice, 2021

[8] Expansions and contractions of the FMR1 CGG repeat in 5,508 transmissions of normal, intermediate, and premutation alleles, 2019