基因编辑对人类生命与生物医药行业到底意味着什么？尤其，在过去三四年的时间里，它们又曾经历了怎样的变革？

日前，碱基编辑领域先驱刘如谦博士领衔的研究团队在《科学》期刊上发表了最新研究，展示了单碱基编辑系统通过一次性治疗，治愈脊髓性肌萎缩症（SMA）的潜力。在细胞实验和动物实验中，这项研究均展现了单碱基编辑的高效性，安全性，还将SMA模型小鼠的最长生存时间延长了10倍。


回顾基因编辑的发展

阳光，吸烟，不健康的饮食，甚至细胞自发的错误，都会导致我们的基因组发生改变。据刘如谦博士介绍，早在三年前就已经有75000种突变与人类疾病相关，而其中最常见的是单个碱基的点突变。基因组的变化则包括了碱基缺失和插入。比如囊性纤维化最常见的病因是3个碱基的缺失，而Tay-Sachs症最常见的病因是插入了4个DNA字母。另：大约有6000-10000种已知的遗传疾病与基因突变相关，而为了真正解决致病原因，我们还需要开发出纠正或改善基因突变的方法。

基因编辑近四年的快速发展，得益于CRISPR技术的突破。期间，基因编辑先驱们向我们展示了CRISPR基因编辑技术的优雅和美丽。而CRISPR最令人惊艳的是，基因编辑可接收人类编程指令，只搜索、绑定和剪切特定的DNA序列，这其中也包括人类的基因组序列。

基于高效、便捷、适用范围广的优势特点，CRISPR技术的突破使得基因组编辑的发展进入快车道，这令全球科学家、医生和患者都感到非常兴奋。


面向SMA的攻坚克难

SMA是全球范围内导致新生儿死亡的首要遗传因素，大多数1型SMA患者无法活过两周岁。患者表达运动神经元生存蛋白（SMN）的SMN1基因缺失或失常。由于没有正常工作的SMN1基因，1型SMA婴儿的运动神经元迅速死亡，肌肉功能逐步丧失，最终导致瘫痪或死亡。

而所有SMA患者体内都存在着另一个编码SMN蛋白的SMN2基因，这个基因上的一个碱基突变让生成的SMN稳定性降低，不足以弥补SMN1基因缺失导致SMN水平的下降。

在这项研究中，刘如谦博士的团队对79种基因编辑和单碱基编辑策略进行了评估，最终发现优化的单碱基编辑器在体外细胞实验中能够以99%的效率纠正SMN2基因上的单碱基突变，将SMN蛋白水平恢复到正常水平。

同时，研究人员在SMA小鼠模型中进行了体内单碱基编辑的实验，利用腺相关病毒9（AAV9）载体，他们将单碱基编辑系统引入小鼠体内。

AAV9载体则能够将碱基编辑系统导入到43%的脊髓运动神经元中，在这些细胞中碱基编辑效率达到87%。由于SMA小鼠的疾病进展速度非常快，而利用AAV载体表达碱基编辑系统需要时间，所以，研究人员同时使用反义寡核苷酸疗法nusinersen对小鼠进行了治疗。实验结果显示，利用AAV载体引入的碱基编辑系统与一次性nusinersen联用，显著改善了小鼠的运动能力、体重和生存时间。接受组合疗法的小鼠最长生存时间达到360天，而只接受一次性nusinersen治疗的小鼠最长生存时间只有37天。

 “目前FDA批准的疗法已经革新了上千位SMA患者的治疗。”刘如谦博士表示，“精准基因编辑疗法的真正潜力在于可能提供一种让患者终身受益的一次性疗法。”据研究结果显示，使用优化的单碱基编辑策略可以通过一次性治疗，精准纠正内源性SMN2基因，让SMN蛋白表达恢复到正常水平，而且SMN蛋白的表达仍然受到基因天然的调控机制所控制。由于这一策略编辑的是SMN2基因，因此不管SMA患者携带哪种类型的SMN1基因突变，他们都可以从这一策略中获益。