RET融合是在2012年被鉴定为NSCLC的一种新的致癌基因改变，目前共确定了RET中的48个独特的融合伙伴，其中KIF5B-RET是最常见的融合形式，其次为CCDC6-RET、NCOA4-RET。2个新的融合伙伴CCNYL2和TRIM24对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有耐药性。

RET融合在不吸烟或轻度吸烟、年轻肺腺癌患者中较常见，且RET融合与其他致癌驱动基因相互排斥。在NSCLC中RET融合发病率为1%–2%。在无其他致癌驱动突变的NSCLC患者中，RET融合的发病率约为5%，引起这种发病率差异的潜在机制目前尚不清楚。

高选择性RET抑制剂问世之前，RET融合阳性NSCLC在含铂类双药化疗方案、非选择性的多激酶抑制剂（MKIs），如Cabozantinib、Vandetanib及免疫治疗等方案中均获益有限。


高选择性RET抑制剂研究进展

特异性RET抑制剂在国内外的临床研究中均显示出了出色的疗效，目前在我国获批的高选择性RET抑制剂有2款，分别为塞普替尼和普拉替尼。


塞普替尼：LIBRETTO-001研究和LIBRETTO-321研究更新

塞普替尼是一种ATP竞争性小分子RET激酶抑制剂，可以靶向RET融合、点突变和某些获得性耐药突变（包括RETV804L/M和M918T耐药突变）。2022年10月9日，基于全球研究LIBRETTO-001的大样本数据和LIBRETTO-321研究的中国人群数据，中国食品药品监督管理局（NMPA）批准塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC。

LIBRETTO-001研究：该研究为一项评估塞普替尼治疗RET驱动型癌症患者疗效的全球性I/II期临床试验，NSCLC人群最新研究结果在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布，而甲状腺癌（TC）人群最新研究结果在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布。研究结果显示，在NSCLC患者中，总缓解率（ORR）为84.1%（95%CI：73，92），中位缓解持续时间（DoR）为20.2个月（95%CI：13，NE），中位无进展生存期（PFS）为22个月（95%CI：14，NE）。在247例经治患者中，ORR为61.1%（95%CI：55，67），中位DoR为28.6个月（95% CI：20，NE），中位PFS为24.9个月（95%CI：19，NE）。

LIBRETTO-321研究：该研究旨在评估塞普替尼在中国RET突变晚期实体瘤患者中的疗效与安全性，纳入77例RET基因突变晚期实体瘤中国患者，其中包括47例RET融合阳性晚期NSCLC患者，29例RET突变晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者和1例RET融合阳性晚期TC患者。该研究全文已分别于2022年7月（NSCLC部分）和8月（MTC/TC部分）发表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》期刊上。在所有NSCLC患者中，ORR为69.2%，其中初治患者的ORR为87.5%，经治患者的ORR为61.1%；在中位随访时间为9.7个月时，94.4%的患者仍持续缓解。


普拉替尼：ARROW研究重磅更新

基于ARROW研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年9月4日批准普拉替尼用于RET融合阳性NSCLC患者；2021年3月24日，NMPA批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET突变型MTC和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。2022年8月13日，《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）在线发表了ARROW研究的数据更新。2017年3月17日至2020年11月6日（数据截止日期），共入组528例RET突变的肿瘤患者进入剂量递增和剂量扩展研究，其中281例为RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在初治ITT人群中（n=75），ORR为72%，在既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者（n=136）中，ORR为59%，颅内缓解率为70%，该结果或进一步支持普拉替尼用于RET融合阳性NSCLC的一线治疗。


非选择性RET抑制剂的应用

在RET融合的NSCLC中MKIs用于治疗RET融合NSCLC的相关研究显示出不同的结果，ORR在16%-47%之间，中位PFS在4.9个月-7.3个月之间，中位总生存期（OS）在4.9个月-11.6 个月之间。然而，值得注意的是，在这些研究中，53%-73%的患者因III级不良反应减少了MKIs的剂量，8%-21%的患者因III级不良反应而停止治疗，MKIs在RET融合NSCLC中的疗效被普遍存在不良反应和毒性所掩盖。


耐药机制研究

一项描述对塞普替尼治疗反应和耐药性的基因组决定因素的研究表明，在RET突变的肺癌和TC中，对选择性RET抑制剂治疗的原发性和获得性耐药的关键机制集中在MAPK通路激活上，在个别患者中存在不同但部分重叠且通常共存的机制。许多情况下，这些MAPK通路激活事件在同一患者中可能是多克隆的。此外，这些事件可以单独发生，也可以与靶向RET耐药突变合并发生，其中，“溶剂前沿突变”似乎最常见，在其他参与癌症融合的激酶中也观察到类似的模式，如ALK、ROS和TRK15-17。

以塞普替尼在RET突变肿瘤中的应用为代表，新一代针对致癌突变基因抑制剂，开始挑战长期以来关于肺癌和其他疾病的有丝分裂驱动因素相互排斥的假设，揭示了共存的有丝分裂驱动因素，其中一个表面上更适合的致敏等位基因成为主导因素，之后治疗中发现另一个因素为一种逃逸机制。最终，确定致癌基因成瘾性肿瘤对选择性抑制剂的原发性和获得性耐药机制促进了多种治疗策略的开发，这些策略可显著提高患者的临床获益。


RET基因融合的检测

相较于常见基因变异的检测，RET突变检测起步较晚。一项在DNA测序（DNA-seq）和RNA测序（RNA-seq）水平上对RET融合进行比较分析的研究显示，与RNA-seq相比，DNA-seq识别框内RET融合的一致性达到了96.9%，这表明DNA-seq在识别框内RET融合患者方面具有很高的性能，这些患者可能从RET抑制剂中获益；另外，结合RNA-seq和DNA-seq有助于更清晰地描绘NSCLC患者的分子特征，但可能存在高成本、周转时间长等问题。

该项研究中，通过DNA-seq推测的框外RET融合或RET50末端融合，在72.7%（8/11）的病例中被RNA-seq证实为典型的RET融合转录本，这提示与RNA-seq相比，DNA-seq检测这些融合突变的一致性较低。对于这些患者，可进一步进行逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）来验证是否存在经典RET融合，这些患者也可能从RET抑制剂中获益。


未来展望

TP53突变对EGFR突变或KRAS突变的NSCLC预后的影响一直是大家探讨的热点，它通常被看作是患者不良预后的因素之一。一项回顾性研究纳入129例RET融合的NSCLC患者，41.1%的患者存在共突变，其中TP53突变最常见占37.7%。并发TP53突变的患者（n=15）较无TP53突变患者（n=30）的生存期短，合并TP53突变可能是RET融合NSCLC预后不良的一个指标。未来，需积极探索影响RET融合阳性患者预后的多方面因素，进一步研究耐药机制，拓展更多治疗策略，为RET融合NSCLC患者带来更好的生存获益。