随着研究的深入，越来越多的研究者和临床医生认识到遗传易感基因在恶性血液病的发生发展中起着重要的作用，同时遗传易感基因也会影响异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的结果以及患者预后。2016版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类已将遗传易感性髓系肿瘤（髓系肿瘤携带遗传来源的容易患髓系肿瘤的基因变异）单独归类。因此，不同遗传易感基因患者的移植预处理及移植后的管理方案也需要有所调整；同时对亲缘供者的遗传易感基因情况也应进行筛查，以便选择遗传背景更好的供者。

在临床实践中，遗传易感基因检测能够为allo-HSCT的全流程管理带来哪些帮助？临床医生在这个过程中需要注意哪些问题？本期我们就通过几个病例，结合讲解，为大家一探究竟。

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病例一：父供女半相合HSCT 9月余MRD阳性，移植为何失败？二次移植怎么做？

该名患者为17岁女性，诊断为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL），伴TEL-AML1融合基因阳性。在外院行父供女半相合HSCT 9月余，即出现微小残留病（MRD）阳性。

移植后早期MRD即转阳，问题出在哪里？在为患者进行遗传易感基因检测后发现，供者（其父亲）存在MLH1、SBDS、GSS三种一类基因变异（指南或权威文献明确有意义的基因变异），以及包括噬血细胞综合征相关的UNC13D在内的多种二类基因变异（目前至少有两个以上软件分析认为可能有害的基因变异）。由于供者携带多个一类和二类遗传易感基因变异，移植后重建的免疫功能抗白血病作用欠佳，这可能是导致患者移植后早期出现MRD阳性的重要原因之一。

因此在患者接受CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗且流式及融合基因转阴后，准备进行二次移植时，供者选择方面我们参考了遗传易感基因家系检测结果，选定为遗传背景更优、造血与免疫功能均正常的患者母亲作为二次HSCT的供者。患者目前为二次移植后近4年，为无病生存状态，早已重返校园。

划重点：供者携带肿瘤遗传易感基因变异对allo-HSCT会造成的影响包括供者干细胞动员差、植入失败、移植物功能不良和供者来源白血病等。因此，在移植前选择亲缘供者时，除了HLA配型因素以外，还要分析遗传背景，再结合造血及免疫功能的检查，从而确定更佳供者。


病例二：未雨绸缪，完善移植前后治疗和患者管理策略

28岁男性急性髓系白血病（AML）患者，伴MLL/AF6阳性，KRAS变异。经一个疗程化疗后患者血液学缓解；后给予地西他滨联合曲美替尼、维奈克拉治疗，流式转阴；脑脊液MLL/AF6阳性，经腰穿鞘注后转阴，之后准备尽早行allo-HSCT。

该患者遗传易感基因检测结果显示存在与范可尼贫血相关的FANCA基因一类变异和BRIP1二类基因变异，同时伴有噬血细胞综合征相关的UNC13D、联合免疫缺陷相关的MTHFD1等十余个二类基因变异，预测患者容易出现组织损伤及脏器毒性，且组织损伤修复慢，容易发生移植物抗宿主病（GVHD）及感染。

因此该患者不适合进行强化疗，故在准备供者期间给予去甲基化药物及靶向药控制疾病，尽早衔接allo-HSCT，以尽量减少药物毒性对组织的损伤。在移植之后，面对多项风险事件，也能通过密切监测相关指标和及时采取病因和支持治疗，帮助患者度过难关。

划重点：allo-HSCT已经是血液科的常规治疗方法，但移植之后可能会出现一些合并症，主要包括GVHD、感染、复发等。采用同样的移植方案，不同患者发生合并症的几率及严重程度也会有一定差异。通过移植前将患者及其父母、可能做供者的兄弟姐妹或子女的血样进行基因测序及家系分析，可以预判容易出现的合并症种类，并据此制定或调整患者的移植方案，以尽量规避移植后合并症的发生，从而提高allo-HSCT的安全性及无病生存率。


病例三：MDS转化的AML合并严重肺部感染及噬血细胞综合征，治疗策略如何制定？

该例患儿为9岁男孩，骨髓增生异常综合征（MDS）病史一年半后转为AML，同时合并严重肺部感染及噬血细胞综合征。考虑到患儿MDS转化为AML，肺部感染严重，三系极度低下，化疗有可能导致感染的进一步加重，且MDS转化的AML化疗效果差，故未予化疗，给予积极抗感染及控制噬血细胞综合征的治疗。

但抗感染治疗后，患儿肺部感染并没有完全控制、三系减低，与此同时考虑到患儿肿瘤负荷较高，MDS转化为AML化疗效果不佳且有可能骨髓抑制期导致感染进一步加重，故与患儿家属充分沟通并告知移植获益与风险后选择allo-HSCT。

患儿没有同胞全合供者，骨髓库没有相合的非血缘供者，结合家族史、遗传易感基因及造血和免疫功能检查等结果最终选定父亲为供者。

划重点：既往研究发现，与噬血细胞综合征相关的基因变异常见的有CD27、PRF1、STX11和UNC13D。本例患儿通过血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因检测发现的基因变异之一就有UNC13D（来自母亲）。UNC13D基因不仅与“炎症因子风暴”有关，还影响血小板颗粒胞吐及中性粒细胞的吞噬体成熟，从而导致凝血及细胞内杀菌作用受损。对于UNC13D基因的解读更让我们理解了该患儿虽诊断AML，病程中为何容易诱发噬血细胞综合征的原因。


专家点评

目前，临床医生对遗传易感基因对血液肿瘤的发生和造血干细胞移植结果的影响尚缺乏足够的重视，相关研究也有待进一步完善，因此如何应用这项检测以便更好地服务临床成为大家关注的热点话题。

患者与供者遗传易感基因的变异对allo-HSCT的结果均可能产生影响。遗传易感基因的检测对移植的帮助主要体现在以下几点：

①确诊胚系易感的髓系肿瘤及淋系肿瘤；

②决定治疗策略：对于难治/复发或具有高危因素的血液肿瘤，如果一类遗传易感基因变异较多者通常化疗治愈率低，应选择allo-HSCT建立正常的造血及免疫系统以提高治愈率；

③选择供者：选择遗传背景较优的亲缘供者，如果没有适宜的亲缘供者则选择非血缘供者；

④预测风险及应对：预判患者移植后容易发生哪些合并症并有针对性地预防，规避风险。

具体到allo-HSCT的临床实践中，首先在供者选择方面，除了HLA配型因素以外，我们还要分析供者的遗传背景，再结合造血及免疫功能的检查，从而确定最佳供者；供者选对了，对增加移植的成功率至关重要。其次在移植后合并症管理方面，我们要充分利用遗传易感基因检测结果，针对患者个体基因变异情况，提前做出合并症的预判，从而制定兼顾疗效与安全性的预处理方案和有效的预防合并症方案，减少移植相关的毒性及复发风险。

本文通过回顾既往病例，系统呈现了在allo-HSCT中应用遗传易感基因检测的具体场景及应用思路，希望能为同道们带去帮助，也期待更多的研究与实践经验出现，让我们共同讨论与完善allo-HSCT临床策略。