自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育疾病，主要表现为社交和沟通困难、重复行为和兴趣受限，男性发病率大约是女性的4倍，针对双胞胎的研究认为遗传率在64%–91%之间，其在遗传上也是异质的，涉及到大量基因。之前的WGS已经评估了不同类型突变体在疾病中的贡献，但通常一次只分析一或几个类别，无法完全捕捉ASD的基因组结构。

2022年11月10日，来自加拿大多伦多儿童医院的Stephen W. Scherer团队在Cell杂志上发表了题为Genomic architecture of autism from comprehensive whole-genome sequence annotation的文章，他们展示了包括来自 5100名ASD患者和6212名非ASD父母及兄弟姐妹WGS数据的Autism Speaks MSSNG资源最新版本，分析了来自MSSNG和Simons Simplex Collection（SSC）中的各种遗传变异，在MSSNG的718/ 5100名ASD患者 (14.1%) 和SSC的350/2419名ASD患者 (14.5%) 中发现了ASD相关的罕见变异，其中，52%是核序列水平变异，46%是核结构变异（SVs）（包括拷贝数变异、倒位、插入、单亲同二体和串联重复扩增），2%是线粒体变异。总之，这项研究对于探索携带ASD相关罕见变异的家庭的基因型-表型相关性，以及剖析特发性ASD人群的病因提供了重要资源。

与之前的版本【1】相比，当前MSSNG 包含两倍的ASD个体（5100对2613）和总个体（包括家庭成员；11312对5152）的WGS数据，研究人员合并了包括MSSNG、SPARK和自闭症测序联盟（ASC）等在内的多个队列的数据共鉴定到134个ASD相关基因。67个新基因中的大多数为从头蛋白质截短变体（PTV）、从头破坏性错（DMis）变体和过量PTV的混合。作者分别根据基于读取深度的工作流程（检测CNVs≥1 kb）和采用拆分读取和基于双端映射的算法（检测删除、重复、插入和倒位≥50 bp）将罕见SVs进行划分，在约6%的ASD 患者中检测到致病性SVs。

随后，作者评估了致病变异、单倍群和异质性以研究它们与ASD的关联。在ASD个体中发现了23例已知致病性变异，异质性>5%，其中17例为从头变异，定义为母体异质性不可检测或<5%，另外的4个家族中致病性变异在患有ASD的母亲和她的孩子中均存在>5%的异质性。作者比较来自MSSNG和SSC的ASD个体与来自SSC的非ASD同胞不同变异类型情况，从头PTV和DMis、PTV-PTV双等位基因事件在ASD个体中显著富集。为了检查基因型-表型关联，作者比较了适应性行为标准评分、FSIQ、全球能力共识估计和社会化标准评分，几乎所有类别ASD相关罕见变异都与这四种检测的较低分数相关。

为了详细了解基因组结构，作者对受影响的基因区域进行分析，最常受ASD患者显性PTV（从头和遗传）和DMi变体（仅从头）影响的基因包括PTEN、KDM5B、MIB1和CHD8。除了21三体和性染色体非整倍体外，还观察到其他几种染色体异常，包括多重易位。受SVs影响最大的ASD相关基因包括NRXN1、PTCHD1-AS和AUTS2，而最常受致病变异影响的mtDNA基因是MT-TL1和MT-ND6。随后，作者根据它们对增强子、启动子、拓扑关联域和其他调控元件的影响来注释罕见的序列水平变体。在MSSNG中，预测会损害启动子的变体被过度传播给患有ASD的个体。在SSC中，在患有ASD的个体或非ASD的兄弟姐妹中没有观察到过度传播。

除了罕见的遗传和从头基因变异外，常见的变异也有助于ASD的遗传力【2】。作者使用最近ASD WGS的汇总统计数据来计算MSSNG、SSC的多基因风险评分（PRS）。为了评估技术再现性，作者比较了来自MSSNG的10对同卵双胞胎的PRS。相对于整个PRS范围，所有双胞胎之间的差异都很小。MSSNG、SS中的PRS分布相似。调整性别后，MSSNG和SSC中的ASD个体的平均PRS高于SSC中的非ASD同胞。PRS与上述共识表型测量之间未检测到显著关联。最后，该团队也建立了一个供研究人员协作使用的基于云的数据平台Terra(https://terra.bio)，由于MSSNG数据已经存储在GCP中，因而Terra非常适用于探索基于云的ASD研究。

总之，这项工作对MSSNG的分析加强了对之前ASD基因组结构的认识并提出了新见解。随着越来越重视基因型表型相关性，个体水平的理解将是早期诊断的关键，这可能通过允许早期治疗来改善结果，这项研究产生的分子靶点也可能最终为药物干预提供信息。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.009


参考文献

1. Yuen, R.K.C., Thiruvahindrapuram, B., Merico, D., Walker, S., Tammimies, K., Hoang, N., Chrysler, C., Nalpathamkalam, T., Pellecchia, G., Liu, Y., et al. (2015). Whole-genome sequencing of quartet families with autism spectrum disorder.Nat. Med.21, 185–191. https://doi.org/10.1038/nm.3792.

2. Gaugler, T., Klei, L., Sanders, S.J., Bodea, C.A., Goldberg, A.P., Lee, A.B., Mahajan, M., Manaa, D., Pawitan, Y., Reichert, J., et al. (2014). Most genetic risk for autism resides with common variation.Nat. Genet.46, 881–885. https://doi.org/10.1038/ng.3039.